第一节　补肾活血法在呼吸系统疾病中的现代医学研究

中医治疗呼吸系统疾病着眼于整体调理，重视发挥人体的抗病潜能。扶正固本治疗，是提高机体免疫功能和增强呼吸系统疾病患者御病能力的重要手段。“肾主纳气”，肾的功能强弱与呼吸系统疾病息息相关。呼吸系统疾病的发病机制与肾脏功能失调密切相关。补肾活血法作为一种临床治疗大法，临床也常用于治疗呼吸系统疾病，取得了显著的临床疗效。现代研究表明，补肾活血法治疗呼吸系统疾病的疗效机制是多方面的，其可能的作用机制分述如下：

一、防治慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）方面研究

王国力等探讨补肾中药复方（由熟地黄、山药、泽泻、山茱萸、茯苓、黄芪、牡丹皮、紫菀、浙贝母、紫苏子、杏仁、桑白皮、前胡、白果、连翘、甘草等组成）对COPD模型大鼠体内炎性因子的影响。该研究采用气管滴注脂多糖联合持续被动吸烟的方式复制COPD大鼠模型，空白组、模型组、西药组、中药高剂量组、中药中剂量组、中药低剂量组各10只。造模结束后开始灌胃，1次/d，共计4周。采用苏木精-伊红染色法（HE染色法）观察各组大鼠肺组织的病理变化情况，采用酶联免疫吸附法（ELISA法）检测肺组织中IL-1β、IL-8、IL-6的含量。结果显示中药组大鼠肺泡灌洗液中IL-1β、IL-8、IL-6显著升高，表明补肾中药复方防治COPD可能是通过调节炎症因子来实现的。

有研究发现，补肾纳气胶囊（由熟地黄、山药、山茱萸、人参、桂枝、黄芪、蛤蚧、五味子、茯苓、泽泻、牡丹皮、甘草等组成）能通过改善气道结构、纠正Th1/Th2比值失衡和调节炎性反应来防治COPD。其采用改良烟熏加气管滴加脂多糖方法复制肺肾气虚型COPD大鼠模型，随机分为治疗组、模型组，治疗组给予补肾纳气胶囊灌胃，模型组大鼠给予生理盐水灌胃，另设空白对照组不做任何干预。观察大鼠一般情况、肺组织形态学改变、超微结构以及动脉血气分析，并检测肺组织匀浆IL-4、IL-8、TNF-α、IFN-γ含量。结果显示，治疗组PCO₂、IL-4、IL-8、TNF-α 水平降低，PO₂、IFN-γ水平及 IFN-γ/IL-4 比值升高，整体疗效均明显优于模型组。

曹玉雪等研究COPD合并哮喘大鼠模型气道炎症的变化及补肾益气中药（由黄芪、淫羊藿等组成）对大鼠气道炎症的干预作用。该研究将84只挪威大鼠随机分为正常对照组、COPD模型组、哮喘模型组、COPD合并哮喘模型组和COPD合并哮喘低、中、高剂量中药组，每组12只，观察大鼠症状、肺组织病理变化、大鼠气道反应情况，检测大鼠血清细胞IL-4、IFN-γ、IL-6、IL-8的变化。结果显示，COPD合并哮喘模型组与COPD模型组支气管、肺组织病理出现以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润，纤毛脱落，部分肺泡壁破裂，肺泡腔扩大，但同时伴有明显的嗜酸粒细胞浸润，用药干预后炎症渗出减轻，COPD合并哮喘模型组血清IL-4水平升高，INF-γ明显降低；补肾益气中药能降低COPD合并哮喘模型组血清IL-4、IL-8水平，表明补肾益气中药可改善COPD合并哮喘大鼠症状，抑制气道炎症，可能与改善Th1/Th2失衡等机制有关。

有学者研究补肾活血方（由当归、五味子、熟地黄、川贝母、黄芪、山茱萸、人参、麦冬、虎杖、丹参、炙甘草等组成）治疗老年COPD合并肺间质纤维化（IPF）的效果。该研究将42例COPD合并IPF患者随机分为两组，对照组给予川芎嗪注射液治疗，实验组给予补肾活血方加减治疗，疗程3个月。结果显示两组治疗后临床（C）、影像（R）、生理（P）评分及生理综合评分（CRP）均有改善，与本组治疗前比较，差异有统计学意义；治疗后实验组C评分、CRP评分与对照组比较，差异有统计学意义；表明采用补肾活血方治疗老年COPD合并IPF，能明显改善患者的症状、体征，提高其生活质量。

秦光灿等研究补肾活血益气汤（由肉桂、黄芪、丹参、川芎、麻黄、杏仁、白芍、法半夏、紫苏子、桑白皮、黄芩、地龙、甘草等组成）治疗COPD的临床效果。该研究将76例COPD患者按前瞻性、随机化原则分为治疗组和对照组各38例。对照组给予吸氧、抗感染、支气管解痉剂等西医常规治疗，治疗组在对照组治疗基础上加用补肾活血益气汤，水煎服，每日1剂，疗程为14天。观察治疗前后动脉血气分析指标变化。结果显示治疗组显效26例（68.4%）、总有效率为92.1%；对照组显效18例（47.4%）、总有效率71.7%，治疗组显效率和总有效率均明显高于对照组，两组差异有统计学意义；两组治疗后血气分析各项指标均有改善，但治疗组改善更为明显，与对照组比较差异有统计学意义；表明补肾活血益气汤可明显增强免疫功能，能有效改善患者症状和血气分析指标，临床疗效显著。

有学者研究补肾活血方（由人参、熟地黄、山茱萸、黄芪、麦冬、五味子、当归、丹参、黄芩、川贝母、虎杖、炙甘草等组成）能明显改善COPD合并IPF患者的症状、体征及血液流变学指标，升高IgM，增强衰老机体的抗病能力来治疗COPD合并IPF。该研究将60例老年COPD合并IPF患者随机分为两组，分别给予补肾活血方（治疗组）口服和川芎嗪注射液（对照组）治疗3疗程。观察两组用药前后患者症状、体征及实验室指标的变化。结果显示，与对照组比较，治疗组临床症状、CRP评分显著降低，血液流变学指标明显改善，IgM增加，表明肾虚血瘀是老年COPD合并IPF的主要发病机制之一。

二、防治特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）方面研究

杨颖溪等研究补肾益肺消癥方（由当归、熟地黄、陈皮、法半夏、浙贝母、水蛭、炙甘草等组成）防治特发性肺纤维化（IPF）的作用机制。该研究以博来霉素致大鼠肺纤维化为动物模型，以吡非尼酮为阳性对照药物，以补肾益肺消癥方干预治疗。采用透射电镜观察肺泡Ⅱ型上皮细胞（AECⅡ）超微结构的变化，采用RT-PCR和Western blotting检测病变肺组织中CHOP（C/EBP homologous protein）、胱天蛋白酶 -12（caspase-12）信号通路关键分子的基因及蛋白的变化，采用HE染色、马松染色（Masson染色）观察病变肺组织的病理及纤维化改变，检测血清中转化生长因子 -β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、肺组织中 TGF-β1R 基因表达以及 Smad2/3 蛋白（drosophila mothers against decapentaplegic protein2/3）、Smad4蛋白含量。研究结果表明，补肾益肺消癥方防治IPF的作用机制可能是干预CHOP凋亡通路和caspase-12通路的关键分子表达来调控IPF大鼠细胞内质网应激，并调控TGF-β1信号传导通路，抑制AECⅡ细胞凋亡，下调IPF大鼠血清中TGF-β1的含量和Smad2/3、Smad4的表达，缓解炎症反应，从而阻滞和减缓肺组织的纤维化进程。

有研究人员探讨补肾益肺活血中药（由当归、熟地黄、陈皮、法半夏、浙贝母、水蛭、炙甘草等组成）治疗IPF的作用机制。该研究将SD大鼠随机分为空白组、阴性对照组、阳性对照组、中药小剂量组、中药中剂量组、中药大剂量组，采用博莱霉素致大鼠肺纤维化模型。阳性对照组给予地塞米松灌胃，空白组、阴性对照组分别给予等量生理盐水，中药小、中、大剂量组分别按成人剂量组5、10、20倍灌胃。通过RT-PCR检测各组肺组织中基质金属蛋白酶 2（matrix metalloproteinase，MMP-2）、MMP-9基因表达情况，HE 染色观察大鼠肺组织病理的改变。结果显示，中药组大鼠肺组织中MMP-9明显高于模型组，HE染色分析中药组肺泡壁轻度增厚，肺泡结构破坏程度较轻，存在成纤维细胞增生，纤维化程度较模型组明显改善。表明补肾益肺活血中药作用机制可能是缓解免疫应答所导致的炎症反应及调节细胞外基质蛋白和胶原的沉积。

宁康等研究补肾宣肺活血方（由黄芪、云茯苓、益智仁、杏仁、桔梗、桃仁、川芎、地龙等组成）对博莱霉素致肺间质纤维化大鼠肺组织中TGF-β、Smad3蛋白和血小板源性生长因子（PDGF）表达的影响。该研究将56只大鼠随机分为空白组、模型组、激素组和补肾宣肺活血方组，除空白组外，以气管内注入博莱霉素制作动物模型，于实验当天每天给药，第14、28天取肺组织行HE染色，观察病理变化情况；免疫组化法测定肺组织中TGF-β、Smad3、PDGF的表达情况。结果显示，补肾宣肺活血方组TGF-β、Smad3蛋白、PDGF在肺组织中的表达弱于模型组，表明降低促纤维化的细胞因子TGF-β、Smad3蛋白、PDGF水平可能是补肾宣肺活血方防治肺间质纤维化的作用机制之一。

有学者研究补肾通络汤（由仙茅、淫羊藿、炙黄芪、威灵仙、三棱、莪术、旋覆花、黄芩、半夏、干姜、五味子、地龙等组成）通过改善IPF患者的临床症状，提高6分钟步行距离和生活质量来防治特发性肺纤维化。该研究选取符合纳入标准的55例IPF患者，随机分为观察组与对照组，其中观察组28例，对照组27例。观察组服用补肾通络汤，每日2次；对照组维持西医常规治疗，口服乙酰半胱氨酸（acetylcysteine）0.6g，每日3次，餐前服用；疗程12周；比较两组治疗前后中医症状积分、肺功能、6分钟步行试验（6-minute walk test，6MWT）及圣乔治呼吸问卷（St.George's respiratory questionnaire，SGRQ）。结果显示，治疗后观察组呼吸困难较治疗前改善，优于对照组；观察组干咳积分较治疗前显著减少，优于对照组；观察组症状积分较治疗前显著减少，优于对照组；观察组治疗后6分钟步行距离较治疗前增加，长于对照组；两组治疗前后SGRQ症状评分的差值比较有明显差异，观察组优于对照组；表明补肾通络汤对改善IPF患者呼吸困难、干咳、SGRQ症状评分等方面有一定疗效。

有研究发现补肾通络汤（由西洋参、虫草花、蛤蚧、全蝎、穿山甲、地龙、僵蚕、浙贝母、三七、桃仁等组成）对老年IPF患者肺功能、转化生长因子及炎症因子有一定的改善作用。该研究将符合诊断标准的老年IPF患者62例，采用随机分组法分为对照组、治疗组，对照组32例给予规范的西医治疗方案，治疗组30例在对照组治疗基础上，给予补肾通络汤口服。两组治疗12周后检测肺功能（FEV1L、FVC/L、FEV1/FVC/%）、6分钟步行试验、TGF-β1及炎症因子（CRP和TNF），并进行指标比较。结果显示，经治疗后治疗组总有效率为97.0%，对照组总有效率为62.5%，两组比较差异有统计学意义；两组患者肺功能、TGF-β1、炎症因子指标与治疗前比较均明显改善，且治疗组均优于对照组，差异有统计学意义；治疗组6分钟步行试验与治疗前比较，差异有统计学意义，表明补肾通络汤可改善老年IPF患者的肺功能以及步行长度，提高生活质量，其作用机制与抑制炎症因子、阻断TGF-β1作用有关。

王小青等研究补肾活血汤（由黄芪、补骨脂、蛤蚧、紫河车、熟地黄、山茱萸、红花、川芎、丹参、当归等组成）治疗肺间质纤维化的临床疗效。该研究将43例肺间质纤维化患者随机分为治疗组和对照组，分别采用补肾活血汤合常规西药治疗和单纯常规西药治疗，观察两组患者治疗前后症状、肺功能及复查X线片或CT片。结果显示，治疗组较对照组症状明显减轻，肺功能明显好转，X线片或CT片复查斑块或结节状阴影明显缩小或密度变低，表明补肾活血汤可较好地改善肺间质纤维化患者的肺间质纤维化病变程度。

三、防治哮喘（asthma）方面研究

石克华等研究补肾膏方（由巴戟天、淫羊藿、熟地黄、何首乌、黄精、山茱萸、麦冬、党参、黄芪、野荞麦根、蒲公英、法半夏、胡颓子叶、黄荆子等组成）防治哮喘的作用机制。该研究将60只SD大鼠随机分为正常组、模型组、西药组、膏方预防组、膏方治疗组和膏方防治（预防+治疗）组，每组10只。除正常对照组外，其余各组大鼠以卵清蛋白（OVA）致敏并诱发哮喘模型。采用地塞米松或膏方治疗（正常组与模型组除外）后，RT-PCR法检测肺组织中视黄酸相关的孤儿受体γt（RORγt）和Foxp3（forkhead Box P3）的mRNA表达情况，免疫组织化学（IHC）检测肺组织中糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）的表达情况，HE染色法检测大鼠肺组织病理学改变。结果显示，经补肾膏方干预的各组大鼠肺组织Foxp3 mRNA表达升高，经膏方干预的各组大鼠肺组织RORγt mRNA明显降低，膏方组肺组织GR的表达较模型组明显上调，表明补肾膏方可能通过调节哮喘大鼠RORγt/Foxp3平衡状态、上调哮喘大鼠肺组织中GR以起到防治哮喘的作用。

有学者研究补肾益气药（由黄芪、淫羊藿等组成）对支气管哮喘大鼠模型神经内分泌免疫网络的影响。该研究选取健康雄性挪威大鼠40只，大鼠按随机数字表法分为对照组、哮喘模型组、复方低剂量组（0.25g/ml）、复方中剂量组（0.5g/ml）和复方高剂量组（0.75g/ml），以卵清蛋白（OVA）致敏并长期吸入激发制备大鼠反复发作哮喘模型。采用放射免疫测定法（RIA）测定血浆中促肾上腺皮质激素（ACTH）含量；采用ELISA法检测血清中IL-6、皮质酮（CORT）水平；采用RT-PCR法测定下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素CRH mRNA表达水平。结果显示，哮喘反复发作时，补肾益气药组ACTH、下丘脑CRH mRNA水平明显升高，IL-6水平下降。表明补肾益气药可通过改善下丘脑-垂体-肾上腺轴功能和降低白细胞介素-6来防治支气管哮喘。

有研究人员探讨补肾益气中药（由黄芪、淫羊藿等组成）对哮喘大鼠炎症因子之一的肿瘤坏死因子α（TNF-α）和核转录因子κB（NF-κB）的影响。该研究将大鼠分为生理盐水对照组、哮喘组、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组。ELISA法检测和比较各组大鼠血清中TNF-α的浓度，IHC检测和比较各组大鼠肺组织NF-κB的活性。结果显示，淫羊藿和黄芪可有效减少哮喘大鼠TNF-α的生成，抑制NF-κB的活性，中药低、中、高剂量组间比较，差异无显著性；表明在哮喘发作期和缓解期，淫羊藿和黄芪可减少炎症因子TNF-α生成、抑制NF-κB活性，抑制炎症的发展。

有研究发现补肾平喘膏方（由巴戟天、淫羊藿、熟地黄、何首乌、黄精、山茱萸、麦冬、党参、黄芪、野荞麦根、蒲公英、法半夏、胡颓子叶、黄荆子等组成）能减轻哮喘患者的临床症状、减少发作次数、提高哮喘的控制水平。该研究以2007年10～12月期间接受吴银根教授膏方治疗的哮喘患者为研究对象，观察患者治疗前后的哮喘证候积分、哮喘控制测试（ACT）评分、发作次数及激素使用情况的变化。结果显示，76例患者中，临床痊愈12例，显效17例，好转39例，无效8例，总有效率89.47%。治疗后哮喘证候积分和发作次数较治疗前降低，激素使用量减少或停用，治疗后ACT评分提高，表明冬令服用补肾平喘膏方是防治哮喘的有效方法之一。

徐冰清等研究补肾活血膏方（由制大黄、土鳖虫、熟地黄、炙全蝎、炙蜈蚣、干地黄、净蝉衣、炙乌梅、枸杞子、麦冬、怀山药、泽泻、茯苓、补骨脂、制附子、淫羊藿等组成）对支气管哮喘缓解期患者诱导痰中嗜酸性粒细胞（EOS）及阳离子蛋白（ECP）的影响，并探讨其作用机制。该研究将30例支气管哮喘缓解期患者随机分为治疗组、对照组各15例。采用诱导痰检测技术测定两组诱导痰中EOS及ECP含量。对治疗组运用补肾活血膏治疗3个月后，再次测定两组诱导痰中EOS及ECP含量。结果显示，治疗组患者治疗前诱导痰中EOS及ECP水平均明显高于健康对照组；治疗组患者经补肾活血膏方干预后，诱导痰中ECP含量较治疗前降低，EOS较治疗前显著降低，但仍高于健康对照组，治疗后肺功能亦较前明显改善，表明补肾活血膏方可能是通过减轻哮喘患者气道炎症来防治哮喘。

有研究发现补肾活血汤（由黄芪、丹参、淫羊藿、熟地黄、川芎、山茱萸、五味子、高丽参、甘草等组成）治疗虚哮时在提高中医证候疗效和改善主要症状方面均优于西药组。其将45例虚哮患者随机分为两组，治疗组30例口服补肾活血汤，对照组15例口服复方甲氧那明胶囊（阿斯美）和头孢拉定；两组均以10天为1疗程，主要观察两组治疗前后中医证候疗效和主要症状疗效。结果显示，治疗组中医证候疗效和主要症状疗效的显效率分别为60.0%、70.0%，对照组则分别为20.0%、33.4%，治疗组和对照组总有效率分别为90.0%、80.0%；比较两组显效率、总有效率，差异均有显著性意义。

杨华萃等研究自拟中药益气补肾活血汤（由党参、菟丝子、茯苓、法半夏、丹参、五味子、白芥子、桃仁、炙甘草等组成）对儿童哮喘的临床疗效。该研究运用临床随机对照的方法，51例中西药组在吸入舒利迭（沙美特罗替卡松气雾剂）的同时，加用自拟中药益气补肾活血汤内服治疗儿童哮喘，并与单纯吸入舒利迭的51例西药组做对比观察。结果显示，总有效率中西药组为96.08%，西药组为84.31%，中西药组临床疗效优于西药组；中西药组改善肺功能的作用优于西药组，表明自拟中药益气补肾活血汤治疗儿童哮喘疗效确切。

四、防治肺癌转移（lung cancer metastasis）方面研究

赵凌艳等研究补肾散结方（由淫羊藿、骨碎补、山茱萸、女贞子、壁虎、制附子、干蟾皮、山慈菇、自然铜等组成）对肺癌骨转移及甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）、TGF-β1表达的影响。该研究在C57小鼠骨髓腔接种LL/2-Luc-M38肺癌细胞株建立骨转移模型，并随机分为模型组、帕米膦酸钠组、补肾散结组。模型组以生理盐水灌胃，帕米膦酸钠组腹腔注射帕米膦酸钠，补肾散结组小鼠以补肾散结方药液灌胃。观察小鼠X线股骨表现和骨转移细胞IVIS荧光信号，骨肿瘤组织病理，骨组织PTHrP、TGF-β1蛋白含量和mRNA表达情况。结果显示，模型组见明显溶骨性骨破损、肿瘤细胞密集，补肾散结组和帕米膦酸钠组骨皮质轻度破坏、肿瘤细胞减少；帕米膦酸钠组和补肾散结组骨组织肿瘤细胞荧光信号表达量均低于模型组；帕米膦酸钠组、补肾散结组骨组织PTHrP、TGF-β1 mRNA表达均明显低于模型组，表明补肾散结方可能通过抑制TGF-β1、PTHrP蛋白和mRNA表达，起到抗肿瘤骨转移的作用。

有研究发现，补肾散结方（由淫羊藿、威灵仙、制附子、巴戟天、骨碎补、山茱萸、女贞子、鳖甲、黄精、蜂房、干蟾皮、山慈菇、自然铜、延胡索等组成）联合唑来膦酸治疗肺癌骨转移患者在抑制骨转移灶生长、缓解骨性疼痛、改善骨转移相关症状等方面均有较好效果。其将73例肺癌骨转移患者，随机分为对照组37例和治疗组36例，对照组采用唑来膦酸注射液治疗，治疗组在对照组基础上加用补肾散结中药治疗，观察两组患者的骨转移灶变化、止痛效果、骨转移灶无进展时间等。结果显示，治疗组在骨转移灶疗效方面总有效率高于对照组（37.8% vs 25.0%）；治疗组较对照组可延长骨转移灶无进展时间，差异有统计学意义；治疗组止痛效果优于对照组，并且明显改善患者疼痛、腰膝酸软的症状。

有学者研究补肾壮骨中药（由独活、寄生、杜仲、牛膝、秦艽、防风、人参、甘草、当归、白芍、熟地黄、骨碎补、补骨脂、自然铜、龟板等组成）对非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）溶骨性骨转移患者放疗后疼痛控制、骨相关性事件（skeletal related events，SREs）及再次出现新的骨转移灶时间的干预作用。该研究选取符合标准的59例肺癌骨转移患者，用随机数字表法分为治疗组30例和对照组29例。对照组行骨转移灶放射及双磷酸盐治疗，治疗组在放疗期间服用补肾壮骨类中药。结果显示，两组患者治疗前后疼痛的变化差异均有统计学意义；治疗组SREs的发生率低于对照组；治疗组患者出现新的骨转移灶的时间间隔长于对照组［（24.81 ± 1.99）周 vs（19.57 ± 1.61）周］，表明中药补肾壮骨法能控制放疗及双磷酸盐治疗的疼痛，降低SREs的发生率，并延长出现新骨转移灶的时间。

严庆文等研究补肾化瘀解毒复方（由补骨脂、肉桂、莪术、大黄、粉防己、全瓜蒌等组成）对动物肺癌肺转移的作用机制。该研究以小鼠Lewis肺癌为模型，运用RT-PCR技术，观察补肾化瘀解毒复方对小鼠Lewis肺癌肺转移的抑制作用以及瘤组织中nm23（肿瘤转移抑制基因）mRNA表达的影响。结果显示，补肾化瘀解毒复方高、低剂量组和复方高、低剂量加顺铂组对小鼠Lewis肺癌移植瘤及肺转移灶均有不同程度的抑制作用，并能增强nm23 mRNA的表达，与模型组比较，有显著性差异，其中补肾化瘀解毒复方高剂量加顺铂组的作用最为显著，表明补肾化瘀解毒复方能明显抑制小鼠Lewis肺癌的自发性转移，与化疗药有协同增效作用，其作用机制可能与促进nm23 mRNA的表达有关。