第三节　佐剂、丝裂原和超抗原

一、免疫佐剂

（一）定义

与抗原同时或预先注射于机体，能增强机体免疫应答或改变免疫应答类型的辅助物质称为免疫佐剂。

（二）种类

常用的佐剂可分为以下5类。

1.生物佐剂

微生物及其产物：如分枝杆菌（结核分枝杆菌、卡介苗）、短小杆菌、百日咳杆菌、内毒素、细菌提取物（胞壁酰二肽）以及细胞因子（粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子、白介素）等。

2.有机佐剂

矿物油、植物油等。

3.无机佐剂

氢氧化铝、明矾等。

4.合成佐剂

人工合成的双链多聚核苷酸（双链多聚腺苷酸、尿苷酸）、左旋咪唑、异丙肌苷，以及低甲基化CpG寡核苷酸等。

5.弗氏佐剂

弗氏佐剂（Freund’s adjuvant）是一种复合佐剂，在实验动物中最常用，又可分为弗氏不完全佐剂和完全佐剂两种。不完全佐剂是油剂与乳化剂混合而成，当其与抗原混合，即成油包水乳剂，可用于免疫注射。在不完全佐剂中加入灭活的结核分枝杆菌或卡介苗，即成为弗氏完全佐剂。完全佐剂的免疫强度大于不完全佐剂，具有很强的不良反应，皮下注射后可引起注射部位的严重炎症、破溃，故主要用于动物实验，不适合人类使用，而且动物多次注射后也常会发生佐剂病。

（三）作用机制

1.改变抗原物理性状，达到缓释的效果，增加抗原在体内停留时间。

2.刺激抗原呈递细胞，增加其对抗原的处理和呈递能力。

3.刺激淋巴细胞增殖分化，增强和扩大其免疫应答的能力。

（四）良好佐剂

作为一种良好的佐剂，必须具备下列条件。

1.增加抗原的表面积，并改变抗原的活性基团构型，提高其可及性，或者改变抗原的物理状态等，以此增强抗原的免疫原性。

2.佐剂与抗原混合后能延长抗原在局部组织的潴留时间，降低抗原的分解速度，使抗原缓慢、持续释放并与免疫系统接触，长时间刺激机体产生高滴度的抗体。

3.可以直接或间接激活免疫活性细胞并使之增殖，从而增强体液免疫、细胞免疫和非特异性免疫功能。

4.佐剂的安全性亦十分重要，良好的佐剂应具有无毒性或低不良反应的特点。

二、丝裂原

（一）定义

丝裂原（mitogen）又称有丝分裂原，其与淋巴细胞膜表面的丝裂原受体结合后，可使一群原本处于静止期淋巴细胞的所有克隆均得到激活，具有非特异性激活剂的特点。

（二）种类

1.T细胞丝裂原

植物血凝素（PHA）、刀豆蛋白A（ConA）、美洲商陆（PWM）等。

2.B细胞丝裂原

细菌脂多糖（LPS）、葡萄球菌A蛋白（SPA）、美洲商陆等。

三、超抗原

（一）定义

超抗原（superantigen，s-Ag）指一组能与某些亚型的TCR/BCR在受体外侧部位相结合并直接激活T细胞或B细胞的物质。

超抗原是迄今为止发现的能力最强的T细胞丝裂原。浓度不超过0.lpg/mL的细菌超抗原就能够引发机体发热、休克甚至死亡。与被正常呈递的抗原不同，超抗原以完整形态结合到抗原呈递细胞表面表达的MHC Ⅰ类分子的抗原结合沟槽的外侧，而后与T细胞受体的Vβ链CDR3外侧区域结合。超抗原的作用方式也决定了它对T细胞的激活没有MHC限制性，被激活的T细胞也并不针对该超抗原，而是发生非特异性的多克隆激活。

（二）超抗原的种类

1.T细胞超抗原

（1）TCRαβ型超抗原：

内源性（病毒型）超抗原，为逆转录病毒，如狂犬病毒；外源性（细菌型）超抗原，如细菌外毒素等。

（2）TCRγδ型超抗原：

热休克蛋白（HSP），可强烈刺激γδT细胞增殖并激活其杀伤肿瘤细胞的活性；分枝杆菌抗原；某些肿瘤细胞株的表面分子。

2.B细胞超抗原

葡萄球菌A蛋白（SPA）；人类免疫缺陷病毒表面糖蛋白gp120；人类肠相关唾液蛋白；大消化链球菌蛋白L。

（三）超抗原的生物学意义

超抗原的作用机制与常规抗原有很大区别。能产生免疫激活、免疫抑制等重要生物学作用，且与临床上多种疾病的发生、发展、预后和转归有关。

1.免疫激活作用

刺激大量T淋巴细胞、APC增殖，产生大量细胞因子［肿瘤坏死因子（TNF）-β、TNF-α、白介素（IL）-2、IL-2R、γ干扰素（IFN-γ）］和IL-1），打破机体平衡，导致发热、体重下降、渗透压平衡失调，最终导致死亡。然而，适量超抗原引发的细胞因子释放可以维持在生理范围内，起到激发机体防御能力的作用。

2.产生免疫抑制

微生物感染时，释放大量超抗原，T细胞被大量耗竭、清除，细胞总数下降、功能活性降低，造成宿主的免疫抑制状态。

3.诱导免疫耐受

超抗原若直接接触胚胎期、新生儿期胸腺内正在发育的T细胞，会导致后者发生过度耗竭或被直接清除，造成T细胞克隆缺陷，功能和数量失调。