第二节 肠道微生物群与肠道的相互作用

一、肠道微生物群的生理功能

肠道微生物群与宿主的肠道黏膜保持着共生关系，其本身是一个具有广泛代谢能力和丰富生物学功能的可塑性器官，营养来源是宿主的膳食成分和生理性脱落的上皮细胞。肠道微生物群在宿主的肠道中主要发挥3种作用：①代谢功能，如脂肪酸和氨基酸的摄取和转化；②保护和防御作用，如减少有毒物质的吸收、阻止有害菌或其他致病源的入侵；③结构功能，如调节宿主的免疫、维持肠道的屏障作用[24]。随着对肠道微生物群认识的不断深入，肠道领域的研究重点已经从微生物群组成的丰度和多样性变化逐渐过渡到微生物群的生物学功能方向（见图1-11）。

（一）肠道微生物群的营养代谢功能

作为一个相对独立的组成单元，肠道微生物群的功能主要包括产热作用和代谢作用[24]。正如细菌的体外发酵可产生热量，细菌在肠道内分解宿主未能完全代谢的食物残渣，也可产生大量的热量和能量，并为宿主所用。研究报道，山羊每克粪便中的肠道微生物群含量高达1012个，在其肠道内可产生50%的机体所需热量[25]。相对于恒温动物，鱼类、爬行类等变温动物的消化道直且短，肠道细菌的含量要低好几个数量级[25]。在法医学领域，对尸体进行体温检测后发现，机体死亡后3～4周，尸体的温度可比环境温度高10～20℃，同时伴随着尸体肠道微生物群的变化，显示出肠道微生物群在产热功能上的直接作用[26]。动物实验表明，去除小鼠的肠道微生物群后，由于缺乏肠道细菌的发酵产热，小鼠的白色脂肪开始褐化，以弥补热量的损失[27]。

肠道微生物群是人体的代谢工厂，其代谢酶类基因的种类和数量均远大于人体的肝脏组织。肠道微生物群不仅代谢多糖、氨基酸和脂类（见图1-12），还可分解毒害物质。例如，植物来源化合物的葡萄糖醛酸化反应在肠道中大量存在，肠道微生物富含葡萄糖醛酸酶，可通过酶解方式释放葡萄糖醛酸共轭化合物中的葡萄糖醛酸糖[28]。经过对人类微生物组项目（Human Microbiome Project）的胃肠道数据库分析发现，微生物中有3013种细胞编码的β-葡萄糖醛酸酶，可迅速分解不同结构的葡萄糖醛酸苷底物[28]。另外，多种临床药物如抗结直肠癌药物伊立替康、非甾体抗炎药双氯芬酸、食物致癌化合物、膳食类黄酮和多酚等均可被微生物产生的 β-葡萄糖醛酸酶分解[29，30]。肠道微生物还含有丰富的细胞色素 P450（Cytochrome P450，CYP450），与哺乳动物CYPs的膜结合特性相比，细菌的CYPs是可溶的，表现出肠道细菌对异源化合物的巨大代谢潜力[31]。此外，肠道微生物中还含有丰富的多糖裂解酶、脂肪酶、还原酶（偶氮还原酶和硝基还原酶）、糖苷内切酶、转移酶、单氧和双氧酶、硫酸盐酶和甘氨酸自由基酵素酶等[32]。上述酶系可将难以分解的食物残渣发酵降解，转化为对机体有益的代谢产物。

肠道微生物群主要从机体摄入的碳水化合物中获取营养，未被消化的碳水化合物和难消化的低聚糖可被结肠中的微生物发酵。例如，拟杆菌属（Bacteroides）、罗氏菌属（Roseburia）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）、粪杆菌属（Feacalibacterium）和肠杆菌科细菌（Enterobacteria）等，均可将碳水化合物转化为短链脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸、戊酸等，这些短链脂肪酸被机体吸收后可作为能量代谢的底物[34]。短链脂肪酸还可促进肠道分泌酪酪肽，以参与能量代谢的调控过程。此外，丁酸盐可防止D-乳酸等有毒代谢副产物的蓄积[35]。拟杆菌属（Bacteroides）细菌可表达多种糖基转移酶、糖苷水解酶和多糖溶解酶，是碳水化合物代谢的主要执行者，其典型代表为多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron），仅该种细菌编码的糖苷水解酶种类就超过260个，远超人类基因组编码的糖苷水解酶数量[36]。在碳水化合物发酵和细菌代谢的过程中会产生少量草酸盐，而肠道中产甲酸草酸杆菌（Oxalobacter formigenes）、乳杆菌（Lactobacillus species）和双岐杆菌（Bifidobacterium species）等细菌的存在可减少草酸盐的累积，从而降低肾脏形成草酸盐结石的风险[37]。

肠道微生物群可降低脂肪细胞中脂蛋白脂肪酶的活性，从而对脂质代谢产生积极影响。研究表明，多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）通过上调胰脂肪酶所需辅酶的表达，最终提高脂质的水解效率[38]。拟杆菌属（Bacteroides）细菌可合成共轭亚油酸，共轭亚油酸具有抗糖尿病、抗发热、抗肥胖、降血脂和免疫调节等功效[39，40]。肠拟杆菌（Bacteroides intestinalis）、脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）和大肠杆菌均可将初级胆汁酸解共轭，转化为次级胆汁酸（如去氧胆酸和石胆酸）[41]。

肠道微生物群具有高效的蛋白质代谢体系，菌群通过微生物蛋白酶和肽酶与人类蛋白酶联合发挥作用，共同调控蛋白质的代谢转化。细菌细胞壁上存在多种氨基酸转运体，可将氨基酸从肠腔转入细菌，在代谢酶的作用下将氨基酸转化为信号小分子和抗菌肽。例如，细菌hdcA基因编码的组胺脱羧酶可将L-组氨酸转化为组胺[42]；细菌gadB基因编码的谷氨酸脱羧酶可将谷氨酸转化为γ-氨基丁酸（GABA）[43]。

最新研究表明，人体肠道微生物还参与饮食中摄入的多种物质的代谢，类黄酮是最具代表性的一类化合物。多酚以葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、核酮糖、阿拉伯核苷糖等单糖的糖基化衍生物形式存在。饮食中的多酚在被肠道微生物群除去糖基化部分后，会获得生物活性，活性代谢产物最终经门静脉吸收并运输到机体的远端组织或器官，发挥抗菌、抗炎和相关的代谢调节作用。不活跃的异黄酮可被肠道微生物转化为具有抗雄激素和降血脂作用的雌马酚[44]。另外，肠道微生物群还介导维生素K和维生素B的合成。

（二）肠道微生物的保护和防御功能

研究发现，多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）和无毒乳杆菌（Lactobacillus innocua）等微生物群，可通过模式识别受体诱导小肠中的潘氏细胞分泌抗菌肽，以减少有害菌的入侵。多形拟杆菌（Bactotaides thetaiotaomicron）亦可诱导潘氏细胞表达基质溶素（Matrilysin，MMP-7），随后裂解前防御素形成活性防御素[45]。乳杆菌属（Lactobacillus）的产乳酸能力可为宿主提供屏障作用，它通过破坏细菌的细胞壁外膜来增强宿主溶菌酶的抗菌活性[46]。此外，细菌代谢产物（如短链脂肪酸和石胆酸）可通过组蛋白脱乙酰基作用和促分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（Mitogen-activated Protein Kinase Kinase/Extracellular Signal-regulated Kinase，MAPKK/ERK）通路，诱导抗菌肽Cathelicidin的表达[47]。有益菌对肠道黏膜的占位作用也可有效抑制多种致病菌的入侵。

（三）肠道微生物群的免疫调节作用

肠道微生物群对肠道免疫系统的先天性免疫反应和适应性免疫反应均具有调节作用。肠道免疫系统的组成如图1-13所示，包括肠道相关淋巴组织（Gut Associated Lymphoid Tissues，GALT）、效应性T细胞、调节性T细胞、产生IgA的B细胞、第三类先天淋巴样细胞（Group 3 Innate Lymphoid Cell，ILC3）、固有层中的固有淋巴细胞（ILC）和树突状细胞（DC）等。肠道微生物群对派尔集合淋巴结（Peyer’s Patches）中多种免疫调节细胞的分化具有调节作用。研究表明，与无菌小鼠相比，普通SPF（Specific Pathogen Free）小鼠的淋巴组织更加成熟，免疫攻击性CD4+T细胞较少，而小肠T_H 17细胞、结肠调节性T细胞（T_reg）和αβ型T细胞受体（αβT Cell Receptor，αβTCR）肠上皮内淋巴细胞（Intraepithelial Lymphocyte，IEL）等免疫耐受性细胞的数量较多[48]。肠道微生物群还可促进B细胞向IgA分泌型浆细胞的分化，刺激潘氏细胞、γδTCR+IEL和肠上皮细胞分泌抗菌肽（如RegⅢγ），并诱导杯状细胞（Goblet Cell）释放黏蛋白[49]。此外，肠道微生物群还可促进多种先天性淋巴细胞（Innate Lymphoid Cell，ILC）亚群的发育，如刺激ILC3产生IL-22，IL-22可促进肠上皮细胞中抗菌肽的释放[50]。综上所述，菌群—宿主的相互作用可有效促进肠道免疫系统对肠腔内抗原的免疫反应。

进一步研究发现，肠道微生物群的不同成员对调节宿主免疫反应的分子机制不尽相同。例如，细菌的鞭毛蛋白可结合TLR5，刺激树突状细胞释放IL-22，进而诱导肠上皮细胞产生RegⅢγ[51]；大肠杆菌（Escherichia coli）和沙门菌属（Salmonella）的鞭毛可促进菌体运动，是诱导宿主免疫反应的重要毒力因子[52]；分节丝状菌（Segmented Filamentous Bacteria，SFB）可有效诱导小鼠T_H17细胞的激活[53]；在小鼠中定植的梭菌属（Clostridium）或脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）可诱导结肠T_reg细胞的分化[54]。此外，有些细菌的产物，如脆弱拟杆菌衍生的多糖A或短链脂肪酸（如乙酸、丙酸和丁酸）等，也可诱导T_reg细胞的分化[55]。短链脂肪酸还可诱导肠上皮细胞产生IL-18，并促进耐受性树突状细胞表达IL-10和视黄酸[56]。从上述研究可发现，肠道微生物群对免疫反应的诱导不仅受细菌本身的影响，还受到微生物群特定代谢产物的调节。

（四）肠道微生物群的屏障功能

肠道微生物群在维持胃肠道结构和功能的完整性中发挥着重要作用。据文献报道，多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）可诱导肠上皮细胞表达富含脯氨酸的小蛋白 2A（Small Proline-rich Protein 2A，SPRR2A），小蛋白2A是维持肠上皮绒毛桥粒结构的必需蛋白[57]。肠道微生物细胞壁的肽聚糖刺激TLR2后，将影响肠上皮细胞之间的紧密连接。此外，鼠李糖乳杆菌GG（Lactobacillus rhamnosus GG）产生的两种可溶性蛋白（p40和p75）可通过上皮生长因子受体（Epithelial Growth Factor Receptor，EGFR）和蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC），有效阻止细胞因子诱导的肠上皮细胞凋亡[58]。内源性大麻素系统也是肠道微生物群调节肠道屏障功能的重要途径，如嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）可抑制宿主的代谢性内毒素血症，进而提升具有肠道屏障功能的内源性大麻素水平[59]。

血管生成素-3（Angiogenin-3，Ang-3）是微血管系统发育的关键调节分子。肠道微生物群通过调控Ang-3的转录以促进肠道黏膜结构的发育[60]。相比之下，无菌小鼠的绒毛毛细血管网络密度则显著降低，因此无菌小鼠对营养物质的消化和吸收均受到严重影响。与此同时，无菌小鼠的肠道内表面积减少，肠绒毛变薄，细胞周期增加，肠蠕动变慢[61]。许多证据表明，肠道微生物群可调节肠黏液蛋白的分泌，刺激黏液层增厚，以提供足够的有益菌黏附表位。例如，多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）分泌的信号分子可刺激细胞表面的糖缀合物上岩藻糖糖基的表达[62]。

二、肠道微生物群的致病性

正常生理状态下，肠道黏膜免疫系统及屏障系统可以区分敌我，维持细菌与宿主之间微妙的平衡关系，并实现肠道微生物群与宿主的共生。然而，当微生物群出现结构紊乱或宿主发生免疫系统异常时，肠道稳态即被打破，并伴随着各种病理反应的发生。

（一）肠道微生物群多样性降低而导致的病理改变

肠道微生物群超过宿主10倍数量的基因库为多种物质代谢提供了充足的代谢酶类，极大地加强了机体代谢功能。更重要的是，肠道微生物群的多样性可为复杂的肠道生态环境提供缓冲空间，从而达到制衡协调的目的，以防止某些潜在致病菌的过度繁殖，并将有益菌的丰度和种类维持在合适的范围。例如，抗生素的过度使用会导致机体代谢紊乱。抗生素可有效杀伤人体中的致病菌而不针对宿主细胞，是现代医学发展中的重要贡献之一。但抗生素对细菌的杀伤作用相对广泛，针对性差，不仅会消灭致病细菌，而且会伤害人体自身存在的微生物。因此，抗生素的过度或长期使用将导致肠道微生物群的生物群落减少、菌群多样性降低，使得原本用于阻挡致病菌的“菌群防火墙”变得脆弱[63]。据报道，大量服用抗生素可造成肠道微生物群种类、基因组及功能特征发生明显改变，这种作用迅速且持久，仅服用一次抗生素就可造成肠道微生物群的持续紊乱达两周以上[63]。

研究表明，使用抗生素将对艰难梭菌（Clostridium difficile）的数量产生直接影响。艰难梭菌是人类肠道的正常微生物群成员，在健康成人的肠道中含量较低。不规范使用抗生素可引起耐药艰难梭菌的过度生长，导致抗生素相关性腹泻和伪膜性肠炎等疾病。病理机制研究发现，经抗生素处理后，肠道微生物群的多样性显著下降，原本占据外黏膜表位的有益菌大幅减少，从而使得对抗生素产生耐药的艰难梭菌直接接触到外黏膜层，并以外黏膜层中的丰富多糖物质为营养底物，大量繁殖。艰难梭菌并不直接入侵宿主，而是通过产生的毒素TcdA（Toxin Clostridiumdifficile A）和TcdB（Toxin Clostridiumdifficile B），引起明显的上皮损伤（见图1-14）[64]。毒素介导的上皮损伤可引起共生菌的全身性扩散，并伴随致死性败血症，该病发生时仅抗生素具有明显改善效果，但抗生素的重复使用又会导致肠炎的反复发作和久治不愈[65]。此外，被破坏的肠道内环境使得原本被排斥在外的鼠伤寒肠道沙门氏菌（Salmonella enterica serovar Typhimurium）有机会进入肠道内黏膜层，进而入侵宿主细胞诱发炎症反应，同时产生唾液酸和琥珀酸，进一步促进艰难梭菌的增殖。近年来，在临床治疗中基于菌群移植技术，将健康人体的肠道微生物群移植给艰难梭菌感染患者，可有效帮助患者的肠道微生物群多样性恢复到正常水平，治愈率达90%[66]。

肠道微生物群研究领域的奠基人杰弗里·戈登教授认为，肠道微生物群的多样性是肠道微生态保持健康的关键。如果将机体的肠道微生态比作草场，那么正常微生物群就是草场中的牧草，具有丰富的多样性，各物种欣欣向荣、和谐共生。抗生素的作用相当于除草剂，对肠道微生物群进行大规模无差别杀伤。当抗生素停用后，原有的劣势菌群将过度、无序地生长，从而导致各种疾病的发生。此时，通过补充益生菌、益生元或改变细菌的组成等方法，将在一定程度上有效恢复机体的肠道微生态结构（见图1-15）[67]。

（二）致病菌对肠道屏障的破坏

致病菌和共生菌处于相互竞争的地位，二者在肠道内的定居和繁殖均需要稳定的生态位。正常情况下，共生细菌将产生细菌素或蛋白质毒素，以特异性抑制相同或相似物种的成员。例如，大肠杆菌（Escherichia coli）产生的细菌素可直接抑制肠出血型大肠杆菌（Enterohaemorrhagic Escherichia coli，EHEC）的生长[68]。某些共生细菌还可产生短链脂肪酸，降低局部pH值，从而抑制肠道病原体的生长［见图1-16（a）］[69]。例如，双歧杆菌属（Bifidobacterium spp.）通过酸化其环境来阻止病原性大肠杆菌的定植，而一个良好的pH环境对蜡状芽孢杆菌（Bacillus cereus）的生长和肠毒素的分泌至关重要[70]。正常肠道微生物群可刺激肠道上皮细胞的细菌敏感蛋白表达，促进小肠潘氏细胞分泌抗特定菌群的蛋白肽，激活宿主的抗菌因子RegⅢγ的表达，使机体免疫系统处于应激状态，以抑制EHEC等病原菌的侵染[71]。

由于微生物群对病原体定植的抵制，病原体也针对性地进化出多种逃逸策略。为应对肠道共生菌对营养物质的垄断，一些病原菌使用营养素替代策略。例如，病原体EHEC使用半乳糖、己糖酸酯、甘露糖和核糖作为碳源，而普通大肠杆菌却不能分解这些碳水化合物[72，73]［见图1-16（a）］。除利用替代碳源产生能量外，EHEC基因组中还具有代谢乙醇胺的eut（Ethanolamine Utilization）操纵子，eut操纵子可利用肠上皮细胞释放到肠腔中的乙醇胺等营养物质[74]［见图1-16（a）］。相比之下，非致病性大肠杆菌成员的基因组不含eut操纵子，故不能使用乙醇胺作为营养物。另外，虽然啮齿类柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）具有与普通大肠杆菌相似的碳水化合物代谢特征，但啮齿类柠檬酸杆菌在啮齿类动物的肠道中处于不同的生态位，从而避免了与普通物种竞争营养。例如，啮齿类念珠菌表达内膜素（一种LEE编码的黏附分子）可使细菌定位于肠上皮表面，而该区域通常不存在共生菌群[75]。

另有一些病原体可通过高效利用肠道共有资源的方式获取生长优势。铁是细菌生长的重要资源，许多细菌都产生螯合铁的小分子（称为铁载体），以获取三价铁。宿主细胞分泌脂质运载蛋白-2（Lipocalin-2，Lcn2），可阻断大肠杆菌中基于儿茶酚-3-甲酸的铁载体肠杆菌素（Enterobactin，Ent）的释放，从而阻止了普通大肠杆菌对铁的吸收。然而，某些肠胃病原体如沙门菌属（Salmonella）、大肠杆菌（Escherichia coli）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）等，可表达Ent变异体，即沙门菌素（改变羟基位置或不依赖儿茶酚酸的铁载体）[76]。宿主细胞分泌的Lcn2不能抑制沙门菌素介导的铁摄取，使得病原体比共生菌更具生长优势。

肠道病原体可诱发宿主的炎症反应，并从肠道炎症中获益。大多数病原微生物均表达导致肠道炎症的毒力因子，毒力因子介导的腹泻将引起炎症发生，大大减少肠道共生菌群的数量，而共生菌群的破坏将进一步增加病原体定植和/或增殖的机会。肠道共生菌可产生大量的硫化氢（H₂S），为降低H₂S对宿主细胞的毒性作用，肠上皮细胞可将H₂S转化为硫代硫酸盐。沙门菌属（Salmonella）感染将诱发嗜中性粒细胞的募集，诱发活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）的生成，导致氧化为四硫代酸盐[77]。虽然很难被共生菌群吸收，但沙门菌特有的ttrSR操纵子及ttrBCA操纵子可利用，从而在炎性环境中表现出更大的生长优势[78]［见图1-16（b）］。具有类似情况的还包括肠致病型大肠杆菌（Enteropathogenic Escherichia coli，EPEC）、肠出血性大肠杆菌及啮齿梭菌（Clostridium rodentium）。肠炎发生时，肠上皮细胞、肠固有层中性粒细胞和巨噬细胞高表达诱导型一氧化氮合成酶（Inducible NO Synthase，iNOS），从而促进硝酸盐的生成。肠道中绝大部分健康微生物群落中的专性厌氧菌（如Bacteroidetes或Firmicutes）不能使用硝酸盐作为电子受体[79]。相反，携带硝酸盐还原酶的兼性厌氧菌（如大肠杆菌）可利用产生生长所需的能量，比专性厌氧菌更具生长优势[79]。此外，宿主的炎性环境可作为触发和增强病原体毒力因子表达的信号，如铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）通过其外膜蛋白OprF与IFN-γ结合，从而表达群体感应依赖性铜绿假单胞菌（PA-Ⅰ）决定簇[80]。

食源性病原菌具有极强的杀伤力，经常能突破宿主的肠道微生物群防御屏障。当病原体随食物进入宿主肠道并定植，或细菌入侵后产生的毒素被宿主摄入时，食源性疾病即可发生。食源性疾病通常分为食源性感染和食源性中毒。食源性感染通常需要潜伏期，因此从食物摄入到出现症状的时间比食源性中毒的时间要长得多。目前已确定的食源性疾病有200多种，其中老年人和弱小个体易受侵犯，而免疫系统功能受损的人及暴露于高剂量生物体的健康人也易感染[82]。导致食源性疾病的致病菌属于不同极端条件下以各种形状、类型和特性存在的优势细菌。某些病原菌能形成孢子，因此具有很高的耐热性，如肉毒梭菌（Clostridium botulinum）、产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）、枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilus）和蜡状芽孢杆菌（Bacillus cereus）[83]。部分病原菌可产生耐热毒素，如金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和肉毒梭菌（Clostridium botulinum）。大多数病原菌具有嗜温性，最佳生长温度范围为20～45℃。但是，少数食源性病原菌如单核细胞增生性李斯特菌（Listeria monocytogenes）和小肠结肠炎耶尔森菌（Yersinia enterocolitica），能够在低于10℃的条件下生长[83]。

（三）个体肠道微生物群紊乱所致的宿主病理性改变

微生物学家路易斯·巴斯德和梅契尼可夫等人曾多次强调肠道微生物群对人体健康的重要意义。肠道与宿主双方互惠共利，而不是简单的寄生关系。有研究者认为，在长期的进化演变中，肠道微生物群的定植早于多细胞生命的免疫系统进化过程，在没有形成完整免疫系统的早期，肠道微生物群发挥了类似于免疫系统的功能。因此，宿主免疫系统完善后仍然将大部分肠道微生物群保留下来，而没有将其彻底清除。相反，若人为去除肠道微生物群，将导致微量维生素缺乏、生长发育迟缓和心智成熟不良等多种疾病发生。现代社会生活中，随着抗生素年产量的不断提升，抗生素的使用量也不断加大，抗生素滥用已成为临床医疗领域的棘手问题。抗生素滥用不仅会破坏人体的肠道微生态系统，降低肠道微生物群的丰富度和多样性，还可能诱导超级细菌（抗生素耐药菌株）的产生。上述问题将进一步危害原本就脆弱的肠道微生态系统。经研究证实，降低肠道微生物群的多样性可明显增加肥胖的发生概率，促使炎性肠病的发生。

机体肠道组织依靠肠上皮黏膜和肠道细胞间的紧密连接构筑起坚固的物理屏障，阻止了绝大部分细菌的入侵；利用宿主产生的溶菌酶、抗菌肽、免疫分子作为化学防御手段，对潜在致病菌进行有效杀伤；通过肠道天然免疫、获得性免疫等防御系统，对突破肠黏膜屏障的细菌进行清除（见图1-17）。若上述三道防线未能有效控制病原菌的攻击，则将为疾病的发生提供可能。现有研究表明，肠道屏障功能受损及肠道免疫功能异常，可导致糖脂代谢疾病、肠部炎性病变、肿瘤、肝脏疾病和脑部神经病变等多种疾病的发生。

三、肠道微生物群与药物的相互作用

在肠道微生物群研究成为热点之前，人们对药物的药效作用机制研究主要集中于疾病部位的细胞作用靶点，从代谢酶的活性抑制、受体结合、信号通路等方面开展工作。实际上，相当部分的口服药物进入肠道后均会改变肠道微生物群的结构，而改变的肠道微生物群又可影响最终的药效学活性。我国的传统中药表现尤为突出。我国的中药主要以水煎口服方式给药，药物中的酚酸、黄酮、多糖等组分进入肠道后多被肠道微生物群代谢或降解，这些组分很难以原型形式吸收入血。因此，肠道微生物群在药物发挥治疗作用的过程中扮演了重要角色，将成为药理学研究中不可忽视的部分。

（一）药物调节肠道微生物群的组成

根据世界卫生组织2017年提供的基本药物目录，现行药物种类为433种，其中抗感染类药物约占1/3，抗菌药物就高达60种。抗菌药物的服用可使肠道微生物群的多样性普遍下降，同时对杀伤的细菌种类具有偏向性。例如，林可酰胺类可减少革兰氏阳性厌氧菌和好氧菌的数量，但具有抗性基因的革兰氏阴性菌却得以生存[85]；大环内酯类抗生素可杀灭放线菌门（Actinobacteria）、厚壁菌门（Firmicutes）细菌，而拟杆菌门（Bacteroidetes）细菌却能逆向生长，超过其他细菌水平，从而成为优势菌群[86]。抗生素对肠道细菌的选择性杀伤将导致菌群结构的显著改变，使得原本处于生长弱势的细菌获得局部优势，甚至产生耐药性，一旦表现出致病性后，这些细菌将导致灾难性后果，典型案例如炎性肠病、艰难梭菌复发感染等。有趣的是，某些抗生素的使用并不改变肠道微生物群多样性，而是促进了有益菌的生长，即所谓的“优生”效应[87]。呋喃妥因是一种广谱抗生素，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均具有抑制作用；但尿路感染患者给予呋喃妥因时，肠道微生物群中的放线菌门（Actinobacteria）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）的丰度会短暂增加[88]，对类杆菌属（Feacalibacterium）的生长也有明显的促进作用[89]。在生命早期，使用万古霉素可使小鼠肠道黏膜的嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）的水平增加，有助于预防2型糖尿病的发生[90]。

某些药物对肠道微生物群相对温和，可促进特定细菌的增殖，从而改变肠道微生物群的总体结构。二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，其对糖尿病的改善作用不仅体现在促进胰岛素敏感性、抑制糖异生过程、抗氧化应激等方面，还可特异性促进嗜黏蛋白阿克曼菌的生长，改善肠道黏膜屏障，减少机体的系统炎症[91]，最终逆转脂肪和肝脏的糖脂代谢紊乱。阿卡波糖是葡萄糖苷酶抑制剂，对肠道微生物群亦具有调节作用。临床研究表明阿卡波糖可促进乳杆菌属（Lactobacillus）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）等有益菌的丰度，增强胆汁酸次级代谢相关基因7β-hsdh（编码羟基甾体脱氢酶）和baiG（编码BA转运蛋白）的表达，进而通过调节胆汁酸代谢间接遏制2型糖尿病的进程[92]。本研究团队也证明，1-脱氧野尻霉素（1-DNJ）可促进高脂饮食喂养小鼠的嗜黏蛋白阿克曼菌生长，改善高血脂症状，抑制小鼠的非酒精性脂肪肝炎症[93]。多酚类化合物具有抗氧化、抗炎、调节糖脂代谢紊乱等药效活性，对多种疾病均有明显的防治效果，但令人意外的是，多酚类成分很难直接进入血液，其药理作用主要来自对肠道微生物群的调节效果[94，95]。

（二）肠道微生物群对药物的代谢作用

作为人体的最大的“代谢器官”，肠道微生物群可对进入肠道的药物进行代谢，包括乙酰化/脱酰基、脱羧基、去羟基化、去甲基化、去卤化等还原代谢或氧化代谢反应，以改变药物的药效及毒性。肝脏和肠道微生物群的代谢功能存在较大差异，肠道微生物群通过还原反应和水解反应代谢经口摄取的外源分子，主要生成疏水性产物，而肝脏则主要通过氧化作用将吸收的化合物代谢成亲水性产物[96]。例如，肠道微生物群参与中药组分代谢，对中药原始成分进行氧化、还原、异构化、重排、分子内环化、酯水解、酯化和缩合等多种反应，生成一系列次级代谢产物增加入血概率，最终中药组分可发生活性升高或降低、毒性湮灭或增强等多种药理毒理改变[97]（见图1-18）。研究表明，人参皂苷极难吸收，但经口普雷沃菌（Prevotella oris）转化为化合物K（Compound K）后，可被大部分吸收[98]。在肠道吸收较少的小檗碱，可被肠道微生物产生的硝基还原酶转化成可吸收却无活性的二氢小檗碱；二氢小檗碱经过肠道组织时，又被氧化成小檗碱进入血液发挥活性[99]。大豆苷元可被肠道微生物群还原或氢化，生成二氢黄豆苷元、四氢萘黄豆苷元和雌马酚；其中雌马酚对雌性激素受体α和雌性激素受体β的亲和力比大豆苷元更高，可产生更好的抗氧化效果[100，101]。类黄酮通常以糖基化和/或甲基化形式存在于自然界中，其在肠道只有被微生物群去糖基化后才可吸收入血，以发挥活性[102]。拟杆菌属JY-6（Bacteroides JY-6）、真杆菌属 YK-4（Eubacterium YK-4）、链球菌属 S-2（Streptococcus S-2）和双歧杆菌属 B-9（Bifidobacterium B-9）含有丰富的糖苷酶基因，这些细菌表达产生的α-鼠李糖苷酶、β-葡萄糖苷酶和β-葡萄糖酸糖苷酶等可有效降解各种类黄酮的糖苷，使黄酮的生物活性充分释放出来[103]。同样，黄芩苷只有被肠道细菌通过水解反应去除其苷元后，才可从肠道吸收，并在体循环中重新结合生成黄芩苷[104]。患者口服杏仁精后发生中毒的研究显示，苦杏仁苷可被肠道微生物群的葡糖苷水解，产生氰化氢，导致中毒事件发生[105]。