药物毒性效应的强度取决于机体暴露浓度和最终毒物形式在其作用部位存在的时间。最终的毒物与内源性靶分子反应可改变生物环境，引起结构和(或)功能的改变而产生毒性。最终的毒物可以是暴露于机体外的原化学物质，也可以是经生物转化或与内源性分子反应后产生的代谢产物或活性氧( reactive oxygen species，ROS)或活性氮( reactive nitrogen species，RNS)类物质。

最终毒物在靶位累积的促进因素有吸收、在作用部位的分布、重吸收和中毒(代谢活化作用)，阻止因素有系统前清除( presystemic elimination，又称首过消除)、毒物离开作用部位、排泄和解毒。

指将化学物质从暴露部位转运到体循环的过程。药物的吸收率与吸收表面的浓度有关，它取决于暴露速率及药物的溶解度。吸收率与暴露部位的面积、发生吸收过程的上皮特征、上皮下微循环及药物的理化性质有关。脂溶性分子很容易被吸收进入细胞，故脂溶性是最重要的影响药物吸收的因素。

在将药物从暴露部位转运至循环系统的过程中，药物可能被清除。这在消化道是比较常见的，因为药物在通过循环系统进入身体的其他部位时必须经过胃肠黏膜细胞、肝脏和肺。胃肠黏膜层和肝脏可将经过的药物分解或破坏很大一部分。首过消除可以大大减少药物通过循环系统到达靶位后产生的毒性效应，但有可能对消化道黏膜、肝脏和肺产生损伤，因为它们可促进药物转运至上述细胞。

毒物从血液进入细胞间隙，到达作用靶部位，这些作用位点通常是某一特定细胞表面或细胞内部的大分子。药物及其代谢产物也可能分布到毒作用部位，并形成最终有毒产物，产生毒副作用。

小分子药物透过生物膜主要有以下4种方式:①被动扩散:通过脂质膜发生的扩散;②过滤:通过水孔发生的扩散;③特殊运输:在一种载体分子帮助下实现运输;④细胞内摄取:包括胞饮作用和吞噬作用。药物下列理化性质可影响其扩散:①分子大小与形状;②吸收部位的溶解度;③离子化程度;④离子化和非离子化形态的相对脂溶性。

在肝窦和肾小管旁的毛细血管内皮细胞有巨大的孔隙(直径为50～150nm)，允许蛋白结合的外源性物质通过，这有助于化学物质在肝脏和肾脏的累积。

特异性离子通道和膜载体可以帮助毒物转运至细胞内靶部位。Na ⁺，K ⁺-ATP酶、电压门控性Ca ²⁺通道、载体介导的摄取入胞作用和膜循环有利于毒物进入特定细胞并作为靶部位。

既具亲水性又具亲脂性的外源性物质具有一个质子化的胺基和一个亲脂性部位，它易在溶酶体和线粒体中累积。在溶酶体中累积是由pH变化引起的，以非质子形式弥散的胺进入细胞器内部(呈酸性)，在这里胺被质子化，从而破坏磷酸酯类的降解。胺在膜内间隙被质子化后，被很强的负电位(－220mV)吸入基质，破坏β-氧化和氧化磷酸化。

有机或无机阳离子和多环芳香碳氢化合物可通过与黑色素结合累积在含黑色素的细胞内。

大多数外源性物质必须从蛋白质上解离下来才能离开血液进入细胞。与血浆蛋白结合率高会使药物起效延迟，清除时间也会延长。

①血-脑脊液屏障，主要由脑实质内毛细血管内皮细胞之间的紧密连接构成，以防止亲水性化学物质进入脑内(除主动转运外) ;②血睾屏障，塞尔托利细胞(足细胞，滋养细胞)紧密结合在一起形成血-睾屏障，包围在精原细胞周围，防止细胞毒性物质进入精细管;③胎盘屏障，是指位于母体和胎儿之间，由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同构成的一个防御性屏障，能够阻止亲水性毒物通过胎盘。但是，这些屏障不能有效地阻止脂溶性物质进入。

一些化学物质累积在组织(储存部位)中，不会产生明显效应。这种储存会减少毒物对靶部位的损害。

与细胞内的非靶部位结合如金属硫蛋白可同时减少靶部位的毒物浓度。

细胞内的毒物也可能转运到细胞外间隙中。脑组织中毛细血管内皮细胞的ATP依赖型膜转运体如多药耐受蛋白( multidrug-resistance protein，MDRP)和P-糖蛋白可以将化合物排出细胞。

药物的排泄是指将外源性物质从血液中排出到外部环境中。排泄是一种物理机制，而生物转化则是清除药物的一种化学机制。

对于非挥发性药物，机体的主要排泄结构是肾小球细胞、肾小管细胞和肝细胞。这些细胞易于通过大的内皮孔道而暴露于经血液转运的药物，它们具有介导药物摄取和从腔内排出的膜转运蛋白。肾转运蛋白对于较小的两性分子(＜300Da)，而肝转运蛋白对于较大的两性分子(＞400Da)具有较强的亲和力。一些较少见的排泄机制包括扩散及分泌，这与药物及其代谢产物的脂质含量及酸碱度有关，如吗啡转移到乳汁以及苯丙胺转移到胃液都是通过非离子扩散进行的，这些有机碱在上述体液中通过pH捕获作用促进排泄过程。

排泄的途径和速度在很大程度上取决于药物的理化性质，主要的排泄器官(肾和肝)能有效地清除高亲水性化学物质如有机酸和碱。这主要与下列因素有关:①在肾小球，只有溶解于血浆中的化合物可被滤过;②肝细胞和肾近曲小管细胞的转运蛋白能特异性排泄高亲水性的有机酸与碱;③只有亲水性化合物能溶解在水性的尿与胆汁中;④脂溶性化合物易通过细胞扩散被重吸收。这些排泄过程与物质粒径也有密切关系。

对于不挥发性的高脂溶性化学物质，还没有一种有效的清除机制。如果它们对生物转化耐受，则这种物质在重复暴露后清除缓慢并有累积的倾向。从乳汁中排泄、从胆汁中排泄、从血中向肠腔中排泄对高脂溶性物质的排出有效。有些挥发性、非反应性的毒物如煤气和挥发性液体可从肺毛细血管内弥散出来到肺泡然后被呼出。

运输到肾小管的毒物可能跨过小管细胞弥散至小管旁毛细血管。这种重吸收增加了小管内毒物的浓度同时也可通过减慢尿流速增加物质的残留时间。化学物质的脂溶性决定了弥散重吸收的程度，它与离子化程度负相关。

通过胆汁和肠道分泌并运输到胃肠道的毒物以及唾液腺和胰腺分泌物可能通过弥散跨过肠黏膜而重吸收。被排入胆汁的物质只有在化合物有足够高的亲脂性或在肠腔内能转化为脂溶性更高的形式时，才能被重吸收。

药物经生物转化生成有毒物质称为中毒或代谢活化。对于一些外源性物质来说，中毒是指毒物的物理化学性质能可逆地改变生物微环境或结构，如乙二醇形成的草酸可导致酸中毒和低血钙，生成的草酸钙沉积可引起肾小管堵塞。有时化学物质通过生物转化获得的结构特性和活性可使其与特定受体或酶发生更有效的反应，如抗病毒药非阿尿苷( fialuridine)可被磷酸化为三磷酸盐，抑制DNA聚合酶-γ，损害线粒体DNA的合成，从而导致患者产生致命的肝毒性，因此被撤出了市场。然而大多数情况下，中毒是通过转化为下列化学物质使得内源性和外源性物质与靶分子易感功能基团反应:①亲电基团( electrophiles，带正电荷分子，缺乏电子，易与亲核基团反应) ;②自由基( free radicals，拥有高活性的不成对电子，如超氧阴离子和羟自由基HO·) ;③亲核基团( nucleophiles，带负电荷的分子，易与亲电基团反应) ;④具氧化还原反应活性的作用物( redox-active reductants，可提供和接受电子的分子)。最具活性的代谢产物是亲电分子和分子碎片如亲电基团和中性或阳离子自由基。

亲电基团是指含有一个缺电子原子的分子，带部分或全部正电荷，这使它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子对而发生反应。许多化合物引起的中毒与亲电基团有关，这样的反应产物常常通过插入一个氧原子而产生，该氧原子从其附着的原子中抽取一个电子，使其具有亲电性。当醛、酮、环氧化物、芳烃氧化物、亚砜类、亚硝基化合物、磷酸盐和酰基卤类形成时，情况均是如此。另一种情况是共轭双键形成，它通过氧的去电子作用而被极化，使双键碳之一发生电子缺失(即成为亲电子的)，这种情况发生于α、β-不饱和醛和酮以及醌亚胺( quinone imines)形成时，许多这些亲电代谢物的形成是由P450催化所致。阳离子亲电物通过键的异裂作用而形成，而金属汞氧化为Hg ²⁺则是无机化合物形成亲电毒物的例子。

自由基形成可以增强化学性粒子的毒性。自由基是在其外层轨道中含有一个或更多不成对电子的分子或分子碎片。自由基可通过接受一个电子或丢失一个电子或共价键均裂而形成。外源性化学物如百草枯( paraquat)、多柔比星( doxorubicin)能从还原酶接受一个电子而形成自由基。这些自由基典型地将额外电子转移到分子氧，形成超氧阴离子自由基并再生为容易重新获得新电子的外源性化学物原形。通过这种“氧化还原循环”( redox cycling)，一个外源性化学物分子能生成许多超氧阴离子分子。同时还有内源形成的超氧阴离子也可由线粒体电子传递链特别是在解耦联状态时产生超氧阴离子。超氧阴离子的重要性很大程度上是由于其是两种中毒途径的启动物质:①导致过氧化氢的形成，然后形成羟自由基;②产生过氧亚硝基，最终形成二氧化氮( NO ₂)和碳酸盐阴离子自由基。

亲核的外源性化学物如酚类、氢醌、氨基酚、胺、肼、吩噻嗪类( phenothiazines)和巯基化合物在由过氧化物酶所催化的反应中易丢失一个电子并形成自由基。有的这类化学物如儿茶酚类( catechols)和氢醌可连续发生两次单电子氧化，首先产生半醌自由基，然后形成醌。醌不仅是具有反应活性的亲电物质，而且也是具有启动氧化还原循环或使巯基和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化的电子受体。自由基也可由电子向分子转移而引起键均裂(还原裂解)形成。通过电子从细胞色素P450或线粒体电子传递链转移的过程(还原脱卤)，这种机制参与CCl ₄转变为三氯甲基自由基，三氯甲基自由基与O ₂反应形成反应性更强的三氯甲基过氧自由基。

亲核基团的形成是毒物活化作用较少见的一种机制，如苦杏仁苷经肠道细菌β-糖苷酶催化形成氰化物;丙烯腈环氧化和随后与谷胱甘肽结合形成的氰化物。

除了上述机制外，还存在着特殊的产生活性氧化还原反应物的机制。例如:硝酸盐通过肠道细菌还原、亚硝酸酯或硝酸酯与谷胱甘肽反应而形成产生高铁血红蛋白的亚硝酸盐;还原剂如抗坏血酸以及还原酶如NADPH依赖的黄素酶使Cr(Ⅵ)还原为Cr(Ⅴ)。

总之，大多数反应性代谢物是亲电子的分子或分子片段，如亲电子产物和阳离子自由基。虽然某些亲核物具有反应性(例如HCN、CO)，但许多亲核物是通过转变为亲电子产物而被活化。同样，具有多余电子的自由基在HOOH形成并接着发生均裂后产生中性HO而导致细胞损害。

经生物转化清除有毒物质，或防止有毒物质形成的过程称为解毒。某些时候解毒与中毒可能会竞争性地发生。

一般而言，无功能基团的化学物质(如甲苯)通过两个阶段解毒。首先，一种功能基团(如羟基、羧基)被引入到该分子，然后在转移酶的作用下，一种内源性的酸(如葡萄糖醛酸、硫酸或氨基酸)加到功能基团上。绝大部分最终产物都是无活性的、高亲水性有机酸，会被机体很快排出。

亲核基团常通过与功能基团的结合而解毒。

一般而言，亲电基团是通过与亲核性的谷胱甘肽结合而解毒的。这一反应可自发进行或在谷胱甘肽转化酶催化下进行。

由于超氧阴离子可以被转化为很多活性化合物，因此它的清除是一种重要的解毒机制。超氧化物歧化酶( superoxide dismutases，SOD)位于细胞质中( Cu-，Zn-SOD)和线粒体内( Mn-SOD)，它们可将超氧阴离子转化为HOOH。HOOH在细胞质中的谷胱甘肽过氧化物酶或过氧化氢酶作用下缩合成水。

过氧化亚硝酸盐( ONOO ^－，非自由基氧化物)比羟自由基稳定得多，它可与CO ₂迅速反应生成有活性的自由基。谷胱甘肽过氧化物酶能减少ONOO ^－转化为亚硝酸盐( ONO ^－)。此外，ONOO ^－还可与氧合血红蛋白、含亚铁血红素的过氧化物酶和清蛋白反应，它们都能有效地清除ONOO ^－。

ONOO ^－两种前体物质·NO和超氧阴离子的灭活:·NO与氧合血红蛋白反应;超氧阴离子与SOD反应。这也是防止ONOO ^－生成的重要机制。

过氧化物酶产生的自由基可通过谷胱甘肽传递的电子清除，结果导致谷胱甘肽的氧化。氧化型谷胱甘肽再通过NADPH依赖性谷胱甘肽还原酶还原。因此，在亲电基团和自由基的解毒过程中，谷胱甘肽起到了至关重要的作用。

细胞外和细胞内的蛋白酶都参与了有毒多肽的灭活。蛇毒如α-环蛇毒素和β-环蛇毒素、埃拉布毒素和磷脂酶等被硫氧化蛋白破坏二硫键后失去活性。

解毒过程可因某些体内环境因素而失效而导致解毒过程完全失去作用或不能充分进行，导致毒物在体内的蓄积。这些因素包括:①在毒性物质量较大时，可引起解毒酶的耗竭，使共底物( cosubstrates)消耗或细胞抗氧化剂如谷胱甘肽、抗环血酸和α-生育酚(维生素E)耗竭，而使解毒过程失效，导致终毒物的蓄积。②具有反应活性的有毒物质使解毒酶失活:例如，ONOO ^－使Mn-SOD失效。这种酶在正常情况下可对抗ONOO ^－的形成。③某些与解毒有关的结合反应在某些条件下可被逆转:例如，α-萘胺为烈性致癌剂，主要导致膀胱癌;在肝脏被N-羟化并与葡萄糖醛酸结合，解毒失去致癌作用，并以葡萄糖苷酸式排泄到尿中;而在膀胱中，当葡萄糖苷酸被水解后，释放的芳基羟胺经质子化过程和脱水过程转变为具有反应性的亲电子芳基硝鎓离子( arylnitronium)，产生具有致癌作用的亲电子体。④解毒过程产生潜在的有害物质。