1.2 生物免疫系统

免疫学起源于中世纪人们对天花（Smallpox）的免疫问题的探索与研究。我国古代医师在医治天花这种传染性疾病的长期实践中发现，将天花脓疱结痂制备的粉末吹入正常人的鼻孔可以预防天花，这是世界上最早的原始疫苗方法。18世纪末，英国乡村医生Edward Jenner从挤奶人多患牛痘（Cowpox）而不患天花的现象中得到启发，将牛痘脓疱液接种给健康男孩，待反应消退之后，再用相同的方法接种天花，这个男孩不再患上天花。1798年，Jenner发表了他的开创性的牛痘疫苗报告，即詹纳牛痘疫苗接种法（Jennerian Vaccination）。尽管Jenner为战胜天花做出了不朽的贡献，但是由于当时微生物学尚未发展起来，在此后的一个世纪内，免疫学一直停留在这种原始的依靠经验的状态，并未得到理论上的升华。

19世纪后期，微生物学的诞生为免疫学的形成奠定了理论基础。免疫学诞生的重要标志为法国微生物学家Louis Pasteur于1880年对鸡霍乱（Pasreurella aviseptica, Cholera）的预防免疫问题的报道。俄国动物学家Elie Metchnikoff于1883年发现了白细胞吞噬作用，并且提出了相应的细胞免疫（Cellular immunity）学说。Von Behring等人于1890年将非致病剂量白喉细菌培养液的过滤液注射到动物体内，获得的动物抗血清具有中和毒素的功能，这种抗血清即抗毒素（Antitoxin）。他因为在白喉和破伤风抗毒素作用及抗毒素血清治疗方面的贡献而获得1901年诺贝尔生理学或医学奖，成为在免疫学领域获得诺贝尔奖的第一人。1894年，RFJ. Pfeiffer和JJBV. Bordet从血清中分离出一类不同于抗体的成分，这种成分对细菌具有破坏作用，称为补体（Complement），该发现支持了体液免疫（Humoral immunity）学说。1897年，P. Ehrlich发表了对抗原抗体反应的定量研究成果，为免疫化学和血清学做出了重要的贡献。由于P. Ehrlich提出抗体形成的侧链学说和Elie Metchnikoff提出免疫吞噬的免疫细胞学说，两人共获1908年的诺贝尔医学奖。随后，P. Ehrlich的侧链学说和20世纪初A. Wright发现的调理素为细胞免疫和体液免疫这两种学派的统一提供了有力的理论依据。1901年，“免疫学”一词首先出现在Index Medicus中。1916年，Journal of Immunology创刊，免疫学作为一门学科才正式被人们所承认。1948年，病毒学家Burnet和Fenner认为自体就是在机体发育到一定时期时已经适应了的抗原，并且机体对其具有耐受性。Medawer于1953年进一步验证了Burnet-Fenner理论，并称这种现象为获得性免疫耐受（Acquired immunological tolerance）。自20世纪50年代后，遗传学、细胞学和分子生物学等生命科学的发展推动了免疫学的迅速发展。免疫学在近代的发展主要有三个方向，即体液免疫、细胞免疫和分子免疫。对于体液免疫，针对抗体形成理论，Jerne于1955年提出了“自然选择理论”;1957年，Burnet在自然选择理论的推动下提出了“克隆选择理论”，并且指出抗体作为一种受体自然存在于细胞表面上；Jerne于1974年提出了“免疫网络理论”，并指出了免疫系统内部调节的独特型（Idiotype）和抗独特型（Anti-idiotype），该理论是克隆选择理论的重要补充和发展。1980年，Tonegawa对免疫球蛋白基因重排的证实，为免疫球蛋白多样性的遗传控制找到了科学依据。上述这些研究成果表明：分子免疫学已经成为现代免疫学的一个重要分支。在细胞免疫和分子免疫方面，1962年，Tood和Miller证实了早期切除胸腺将导致机体丧失产生抗体和免疫移植排斥的能力，揭开了胸腺和胸腺细胞是具有重要免疫功能的免疫组织和细胞的秘密。1974年Doherty和Zinkernagel指出T细胞抗原受体（TCR）对抗原的识别受到主要组织相容性复合体（MHC）的限制。进入20世纪80年代后，随着单克隆抗体技术的出现，已发现的细胞表面上具有免疫功能的分子越来越多，其中包括整合素、受体、配体等蛋白分子，这些分子在免疫应答反应中起着识别、黏附和信号转导等非常重要的免疫作用。1986年，第6届国际免疫学大会确定将白细胞分泌的一些有介导效应的可溶性蛋白分子称为白细胞介素（Interleukin, IL），目前已列入IL编号的白细胞介素有24种（IL1～IL24）。近十年来，免疫学特别是分子免疫学得到了突飞猛进的发展。免疫学包括的主要内容有：抗原提呈（Antigen presentation）、免疫应答成熟（Maturation of the immune response）、免疫调节（Immuneregulation）、免疫记忆（Immune memory）、DNA疫苗（DNA bacterin）、自身免疫性疾病（Autoimmune diseases）、细胞凋亡（Apoptosis）、细胞裂解（Cytokines）和细胞间发生信号（Intercellular signaling）等。

1.2.1 生物免疫系统的组成

生物免疫系统是在地球漫长的生命演化史中，生物体为了自我保护而进化出的复杂自适应系统，主要由免疫细胞、免疫分子、免疫组织和器官组成。

抗原（Antigen）是一类能诱导免疫系统发生免疫应答，并能与免疫应答的产物（抗体或效应细胞）发生特异性结合的物质。抗原并不是免疫系统的一部分，在有机大分子中，大多数抗原是蛋白质。抗原具有抗原性，抗原性包括免疫原性与反应原性两个方面的含义。在机体内抗原分为由自身细胞组成的“自体”抗原和外源性的“非自体”抗原。生物免疫系统的主要功能就是准确识别并消灭有害的非自体抗原（病原体），从而保护机体的健康。

免疫细胞是指所有参与免疫或与免疫应答有关的细胞，它在免疫应答过程中起着核心作用，是人体内数量较多的细胞群。有两大类免疫细胞：一类是单核吞噬细胞，该类细胞是主要的抗原提呈细胞；另一类为淋巴细胞，包括T淋巴细胞（简写为T细胞）和B淋巴细胞（简写为B细胞），其中T细胞在胸腺（Thymus）内发育成熟，B细胞在骨髓（Bone marrow）内发育成熟。T细胞按功能又可分为辅助性T细胞（T helper cell, Th）、调节性T细胞（T regulatory cell, Tr）以及毒性T细胞（T cytotoxic cell）。其中Th细胞和Tr细胞的作用十分关键，Th细胞能激活免疫响应，而Tr细胞则可以抑制免疫响应。这两种细胞相辅相成，共同维持机体的免疫平衡。

免疫分子主要包括抗体、补体和细胞因子。抗体是B淋巴细胞受到抗原刺激后所分泌的一种蛋白质分子，抗体可与抗原特异结合，从而中和具有毒性的抗原分子，使之失去毒性作用。另外，抗体结合抗原后形成的复合物容易被吞噬细胞吞噬清除。补体是存在于血清及组织液中的一组具有酶活性的球蛋白，具有辅助特异性抗体介导的溶菌作用，它是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件。细胞因子指主要由免疫细胞分泌的、能调节细胞功能的小分子多肽，细胞因子对于细胞间相互作用、细胞的生长和分化有重要调节作用。

免疫器官是指分布在人体各处的淋巴器官和淋巴组织，它们用来完成各种免疫防卫功能。按照功能的不同，淋巴器官分为中枢淋巴器官和外周淋巴器官。中枢淋巴器官包括骨髓和胸腺，具有生成免疫细胞的功能；外周淋巴器官包括淋巴结、脾、盲肠及扁桃体等，是成熟免疫细胞执行免疫应答功能的场所，其中淋巴结也是淋巴细胞执行适应性免疫应答的重要场所。

1.2.2 生物免疫系统的层次结构

生物免疫系统的结构是多层次的，主要由物理屏障、生理屏障、固有免疫系统和适应性免疫系统组成。

物理屏障主要指皮肤和黏膜。皮肤表面有一层较厚的致密的角化层，可以阻挡病原体的侵入；皮肤组织里的汗腺和皮脂腺对病原体和细菌具有抑制和杀灭作用。黏膜覆盖在呼吸道、消化道和泌尿生殖道等的内部，它可以分泌酸液和溶菌酶等物质，起到杀菌的作用；黏膜的表面有纤毛运动，它可以阻挡部分飞沫和尘埃，也能限制病原体的侵入。

生理屏障主要指含有破坏性酶的液体，包括唾液、汗液、眼泪和胃酸等，这些液体的温度和pH值一般不适宜于某些病原体的生存。

固有免疫系统又称为先天免疫系统或非特异性免疫系统，主要由吞噬细胞和巨噬细胞构成。这些细胞广泛分布在血液、肝脏、肺泡、脾脏、骨髓和神经细胞中。它们一直监视着入侵的病菌，一旦发现有病原体侵入机体，吞噬细胞就迅速地靠近病原体，先将其吞入细胞内，再释放出溶解酶溶解和消化病原体。近年的研究发现，固有免疫系统在免疫应答中所起的作用十分关键。

适应性免疫系统又称为后天免疫系统或特异性免疫系统，主要由淋巴细胞（T细胞和B细胞）构成，是免疫系统的最后一道防线，能通过后天学习特异性的识别以清除有害抗原，而且识别有害抗原的淋巴细胞会以记忆细胞的方式长期存活下来，使得再次遭遇相同或相似抗原时，能更快地将其清除。适应性免疫系统具有非遗传性、特异性、非实时性和记忆性等特征。

1.2.3 生物免疫系统的免疫机制

1.2.3.1 免疫识别

免疫系统识别病原体（有害抗原）的能力是发挥免疫功能的重要前提，识别的物质基础是存在于淋巴细胞（T淋巴细胞和B淋巴细胞）膜表面的受体，它们能识别并能与一切大分子抗原物质的抗原决定基结合。淋巴细胞对抗原的识别具有特异性，只能识别结构上相似的一类抗原。如图1.1所示，每个淋巴细胞表面只表达一种受体（Receptor），受体与抗原表面的抗原决定基在结构上越互补，两者之间亲和力越高。

1.2.3.2 免疫耐受

所谓免疫耐受，是指免疫活性细胞对抗原性物质所表现出的一种特异性无应答状态。在正常情况下，机体对自身组织抗原是耐受的，不袭击自体细胞或分子，这种现象为自体耐受。一旦自体耐受被破坏，将导致自体免疫性疾病。

耐受分为中枢耐受和外围耐受。

在中枢耐受中，T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，在发育中进行否定选择。如果未成熟细胞因结合自体而激活，则将被清除，即克隆删除（Clonal deletion），最终形成耐受。中枢耐受净化指令系统中未成熟的淋巴细胞，对抵御自体免疫疾病至关重要。

然而，在外围非淋巴组织合成的抗原在主要淋巴器官中不会扩散太多，因此，对于不在主要淋巴器官中的淋巴细胞，就要求外围耐受。在外围，T细胞和B细胞能达到不同程度的耐受，以克隆无能或不活化状态存在，或者发生凋亡而被克隆清除。外围耐受有较高的动态性和柔韧性，而且经常可逆。由于绝大多数组织的特异性抗原浓度太低，不足以活化相应的T细胞及B细胞。当抗原浓度适宜时，自身反应性T细胞与MHC-I复合物接触，产生第一信号，如没有辅助T细胞Th的协同刺激，即没有第二信号，将导致细胞死亡。Th细胞协同刺激实现B细胞外围耐受如图1.2所示。

下面讲述当细胞不能自体耐受时的3种处理方法。

（1）克隆删除

由于细胞的高频变异，随机产生的T细胞及B细胞受体可能与自体结合，而这些有害细胞必须与其他有益的淋巴细胞区别开来。在T细胞识别因自体限制而被MHC分子提呈为抗原片段时，为了保持自体耐受，必须经历两种方法的选择。一个未成熟T细胞抗原受体基因在胸腺中重组后，能被自体MHC分子识别的将生存下来，否则就在胸腺中死去，这就是第一种方法——肯定选择算法。另外，自体缩氨酸与MHC缩氨酸结合的特异T细胞将被克隆删除，即第二种方法——否定选择算法。在T细胞成熟期间，均有可能存在克隆删除，在胸腺中产生的T细胞超过95%后将凋亡，最终被克隆删除。同样，B细胞从未成熟到成熟期间，自体结合的甚至只具有较低亲和力作用的细胞都将被克隆删除。

（2）克隆无能

最初，耐受被认为只是在淋巴器官中与自体结合的细胞被删除，更进一步的研究表明，维持耐受是一个更复杂的过程。“无能”最初是用于描述没有发挥作用的B细胞，它们在免疫系统中没有被激活，很少增生扩散，遇到抗原时基本不分泌抗体，很少产生应答。无能的B细胞生命期较短，缺乏辅助T细胞的协同刺激导致B细胞无能，在辅助T细胞的帮助下，B细胞将被激活，这个过程是可逆的。

T细胞也同样存在无能情况。只有TCR（信号1）对T细胞的刺激而没有信号2的协同刺激，T细胞将不产生应答；在信号2的系统刺激下，信号1将激活T细胞。这些沉积的T细胞将不能产生自分泌因子，在遇到抗原和协同刺激配合体时不能增生扩散。同样，T细胞的无能也是可逆的。

（3）受体编辑

最初研究表明，B细胞在骨髓中通过受体编辑以一种新的方式产生耐受，改变了可变区域基因，也就改变了B细胞表面免疫球蛋白的特异性。受体编辑在维持B细胞的自体耐受中有重要作用。

T细胞在胸腺中形成，在成熟过程中，基因片段重组产生两条链构成T细胞受体（TCR）。虽然单个T细胞受体总是一样的，但是在胸腺中，T细胞群体是一个无限的T细胞特异性指令系统。T细胞产生中枢耐受时（见图1.3），受体与抗原决定基结合紧密，以致攻击自己时将被克隆删除。当T细胞离开胸腺，只是相对安全而不是绝对安全，一些T细胞受体在下面两种情况下可能与自体抗原结合：第一，它们表现出很高的浓度，以至于与“弱”受体结合；第二，它们在胸腺中没有遇见某些自体抗原，但可能在特殊组织中遇到。T细胞外围耐受将避免此类情况的发生。

B细胞在骨髓中形成和成熟，如果没有辅助T细胞的帮助，B细胞不能识别大多数抗原，B细胞耐受将不是很强烈。但是在中枢耐受时，如果任何细胞产生的受体（BCR）能与自体结合，该细胞就将经历一个受体编辑过程。它们被重新放进基因片段池，对其受体的轻链和重链进行编码，试图生成一个没有威胁的新受体，如果失败将自杀，即细胞凋亡。B细胞在外围耐受中，主要在辅助T细胞的帮助下完成细胞活化。

在细胞发展过程中，两种主要的对立功能作用于免疫系统。第一种产生足够的、多样的免疫受体以识别变化广泛的外部抗原，第二种必须避免对自体产生应答。在正常情况下，早期时个别自体抗原有可能产生自体结合，但通过相应克隆后将变为耐受，阻止对自体抗原的应答和引起自体免疫。

1.2.3.3 免疫应答

免疫应答是指生物机体接受抗原刺激后，免疫活性细胞和分子对抗原的识别，以及自身的活化、增殖、分化和产生免疫效应的过程。免疫应答通常被划分为识别、分化和效应三个阶段，其中识别阶段涉及吞噬细胞等辅助性细胞对病原体的抗原提呈以及T细胞和B细胞表面上抗原受体对抗原的识别；在分化阶段，一旦T细胞和B细胞识别抗原后，细胞将进行增殖和分化，其中一小部分活化的T细胞和B细胞将停止增殖与分化并转变为相应的记忆细胞，当再次遇到同类抗原时能够迅速增殖与分化；在免疫效应阶段，免疫效应细胞和分子将抗原灭活并从体内清除。

在免疫系统中存在两类免疫应答，即固有免疫应答和适应性免疫应答。固有免疫应答是固有免疫系统所执行的免疫功能，该应答不能在遇到特异性病原体时改变和适应，其在感染早期执行防御功能。适应性免疫应答，根据抗原刺激顺序，可分为两种类型：初次应答和二次应答。当免疫系统遭遇某种病原体第一次入侵时，将产生初次应答，其特点是：抗体产生慢，应答时间长；而在初次应答后，免疫系统中仍保留一定数量的免疫记忆细胞，当再次遭遇相似异物时，免疫系统能做出快速反应并反击抗原，这就是二次应答，其特点是：抗体产生更迅速，应答时间更短，如图1.4所示。

以下详细介绍免疫应答的相关阶段。

（1）抗原提呈

抗原进入机体后，机体进行抗原处理（Antigen processing），即将天然抗原转变成可被Th细胞识别的过程，这一过程包括抗原变性、降解和修饰等。例如，细菌在吞噬体内被溶菌酶消化降解，机体将有效的抗原肽段加以整理修饰，并将其与MHC II类分子相连接，然后转运到细胞膜上。

抗原提呈（Antigen presentation）是向辅助性T细胞展示抗原和MHC II类分子的复合物，并使之与T细胞受体（TCR）结合的过程。这个过程是几乎所有的淋巴细胞活化的必需步骤。

抗原提呈之前，经处理后的抗原肽段已经连接在MHC分子顶端的槽中。

抗原提呈细胞（Antigen presenting cells, APC）是指能捕获、加工、处理抗原，并将抗原提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。它主要包括树突状细胞（Dendritic cells）、单核吞噬细胞系统和B细胞。另外，内皮细胞、上皮细胞和激活的T细胞等也可以执行提呈功能。其中，树突状细胞是抗原提呈能力最强的APC细胞，具有以下特点：①能高水平表达MHC II类分子；②可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体；③能有效摄取和处理抗原，然后迁移到T细胞区；④抗原提呈效率高。抗原提呈细胞捕获抗原的方式有很多种，如吞噬作用（对同种细胞或细菌等大型颗粒）和吞饮作用（对病毒等微小颗粒或大分子）等。这种吞噬和吞饮作用无抗原特异性。

（2）免疫系统特异识别

抗原被提呈后，将发生免疫系统特异识别。免疫细胞表面的受体和抗原或缩氨酸表面的抗原决定基产生化学结合。受体和抗原决定基都是复杂的含有电荷的三维结构，二者的结构和电荷越互补，就越有可能结合，结合的强度即亲和力（Affinity）。因为受体只能和一些相似结构的抗原决定基结合，所以具有特异性。在淋巴细胞群里，受体结构可以不一样，但是对一个淋巴细胞来说，其所有受体是一样的，这意味着一个淋巴细胞对一个具有相似抗原决定基的独特集具有特异性。抗原在分子结构上有很多不同的抗原决定基，以致许多不同的淋巴细胞对单一种类的抗原具有特异性。

一个淋巴细胞表面有105个受体可与抗原决定基结合，拥有如此多的同样的受体有很多好处。首先，它使得淋巴细胞可以通过基于频率的采样来评估受体对某一类的抗原决定基的亲和力：随着亲和力的增强，结合的受体也将增加。被结合的受体数可以被认为是一个受体与一个抗原决定基结构之间的亲和力。其次，拥有多数受体的另一个好处是允许淋巴细胞估计其周围抗原决定基的数目：越多的受体结合，其周围的抗原越多。最后，对免疫应答来讲，单特异性是基本的，因为如果淋巴细胞不是单特异的，对某一类的抗原的反应将引起对其他无关的抗原决定基的应答。

淋巴细胞的免疫功能受到亲和力的强烈影响：只有被结合的受体数超过一定的阈值时，淋巴细胞才被激活。如此激活方式使淋巴细胞拥有概括检测功能：单个淋巴细胞从结构上检测相类似抗原决定基。如果把所有抗原决定基结构空间看作是一个模型集，那么一个淋巴细胞能检测模型集的部分子集。因此，对每个抗原决定基模型，没有必要都有一个不同的淋巴细胞来覆盖所有可能的抗原决定基模型空间。记忆细胞比其他淋巴细胞有更低的激活阈值，因此只需结合较少的受体就可以被激活。

淋巴细胞中适应免疫应答的主要细胞为B细胞和T细胞，其受体能识别一个抗原的不同特征。B细胞受体或抗体与出现在抗原分子的抗原决定基相互作用，如图1.5所示。T细胞受体只与细胞表面的分子相互作用，如图1.6所示。

（3）细胞活化、分化

抗原MHC II类分子复合物与TCR的结合是使Th细胞活化的首要信号，当TCR本身不能成功地将这个信号传递到细胞内部，也不能激发连锁效应使细胞活化时，细胞活化便需要其他成分和其他过程的协助才能完成。

根据诱导抗原类型的不同，B细胞可呈现不同的活化方式。在TD-Ag诱导的活化自然情况下，多数抗原是TD-Ag，所以B细胞活化多需要Th细胞的辅助。TI-Ag诱导的B细胞活化与TD-Ag不同，TI-Ag与B细胞上的膜Ig结合时，可通过其大量重复排列的相同表位使B细胞完全活化。但是这种抗原直接的活化作用只能诱导IgM类抗体的产生，而不能形成记忆细胞，即使多次抗原刺激也不产生再次免疫应答。

（4）体细胞高频变异和免疫记忆

克隆选择原理如图1.7所示。其主要思想是：①免疫系统产生数十亿种类的有抗体受体的B细胞；②抗原提呈导致能与抗原结合的抗体克隆扩增和分化；③辅助T细胞帮助B细胞被选择，这一步可以控制克隆过程。

B细胞完全活化后，可在淋巴结内，也可迁入骨髓内以极高频率分裂（是一般变异的9次方），即体细胞高频变异。在体细胞变异的同时产生克隆选择，其中一部分细胞分化为浆细胞。浆细胞是B细胞，不能继续增殖，而且其寿命仅为数日。但是浆细胞产生抗体的能力特别强，在高峰期，一个浆细胞每分钟可分泌数千个抗体分子。一旦抗原刺激解除，抗体应答也会很快消退。一个增殖克隆的B细胞可能不分化成浆细胞，而是返回到静止态变成记忆性B细胞，形成免疫记忆。记忆性B细胞定居于淋巴滤泡内，能存活数年；再被激活时，可重复以前的变化，一部分分化为效应细胞，一部分仍为记忆细胞。数次活化后的子代细胞仍保持原代B细胞的特异性，但中间可能会发生重链的类转换或点突变。这两种变化都不影响B细胞抗原识别的特异性。当点突变影响其产物对抗原的亲和力时，高亲和性突变的细胞有生长繁殖的优先权，而低亲和性突变的细胞则选择性死亡。这一现象称为亲和力成熟（Affinity maturation）。通过这种机制可保持后继应答中产生高亲和性的抗体。亲和力成熟和克隆选择及高频变异的关系如图1.8所示。

1.2.3.4 免疫调节

所谓免疫调节，是指具有增强和抑制功能的免疫细胞或免疫分子的相互作用，使免疫应答维持适合的强度，以保证机体内环境的稳定。免疫调节存在于免疫应答的全过程，免疫调节功能的失调会影响免疫系统的稳定性，从而导致多种免疫性疾病的出现。免疫调节涉及免疫网络调节、抗体反馈调节和免疫抑制细胞作用等。对于免疫网络调节，每一种具有独特型决定基的特异性抗体分子也具有抗原性，这种抗体可以促进或抑制免疫应答；对于抗体反馈调节，当抗体产生后会不断与抗原结合，可促使吞噬细胞对抗原的吞噬，并加速该抗原的清除，从而减少该抗原对免疫细胞的刺激，并抑制抗体的分泌；而对于免疫抑制细胞作用，当免疫应答达到相应的程度时，会诱发免疫抑制T细胞分泌特异性的抑制因子，并参与网络调节，使免疫应答终止。

1.2.4 生物免疫系统的免疫理论

1.2.4.1 克隆选择学说

1957年，Burnet提出克隆选择学说。该学说是在自然选择学说的影响下，以生物学和遗传学研究成果为基础，特别是受到免疫学中自身免疫、免疫耐受等现象的启发，所提出的一种免疫学说。近三十年的发现充分证实了克隆选择学说的正确性，该学说已经在免疫学中占有重要的地位。克隆选择理论的基本思想是：只有那些能够识别抗原的免疫细胞才能被扩增，并被免疫系统保留下来；反之，不能识别抗原的免疫细胞不会被选择和扩增。

B细胞克隆选择：骨髓中的部分淋巴系干细胞在微环境下被分化为B细胞，如果未成熟B细胞表面上的受体能够识别出骨髓中出现的自体抗原，就与其结合并且产生负信号，诱使未成熟B细胞凋亡；反之，耐受成功的未成熟B细胞得以成熟，并通过血液进入淋巴结、脾脏等外围免疫器官。具有高亲和力的B细胞被受体识别并与抗原结合，该B细胞被激活，其在细胞因子的作用下进行克隆扩增，产生表达同一受体的B细胞后代。这些克隆B细胞在细胞因子的作用下进一步分化，其中大部分分化为浆细胞，用于分泌抗体并执行免疫功能；少部分分化为记忆细胞，当下次遇到同类抗原时迅速被激活，并增殖和分化为效应细胞，执行免疫功能。

T细胞克隆选择：T细胞同样也来源于骨髓，未成熟T细胞在胸腺内经历肯定选择和否定选择后成为成熟细胞，然后经血液循环进入外围免疫器官。T细胞表面的受体不能直接识别抗原，抗原必须在经过抗原提呈细胞（APC）降解并表达于APC表面上后才能被识别。T细胞对抗原进行识别后，其在其他活化分子和细胞因子的作用下被激活并被克隆扩增，随后，T细胞分化为效应细胞，其中一部分被分化为细胞毒性T细胞，用于杀伤受感染的宿主细胞等；而其余部分被分化为辅助性T细胞和抑制性T细胞，用于调控B细胞的免疫响应强度。

1.2.4.2 免疫网络理论

1974年，在克隆选择学说的基础上，诺贝尔奖获得者N. K. Jerne提出了免疫网络理论（即免疫独特型网络理论）。该理论将免疫系统视为相互影响和相互制约的网络，并用微分方程描述了免疫系统B细胞的相互作用。在免疫系统中，抗原具有能够被抗体识别和结合的抗原决定基。对于抗体，它也同样具有能够被其他抗体识别和结合的抗原决定基，这被称为独特型（Idiotype）抗原决定基或独特位（Idiotope, Id）；该理论将能够识别和结合抗体上独特型抗原决定基的抗体称为抗独特型（Anti-idiotype, Aid）抗体。通常抗体表面的受体，即对位（Paratope），抗体识别抗原，抗体与抗体之间的相互识别，合起来便形成了独特型免疫网络。

在独特型免疫网络中，被识别的抗体受到抑制，识别抗原及其他抗体的抗体得到刺激和扩增，这种机制构成了独特型免疫网络调节。这种调节不仅能使网络中抗体的总数得到控制，而且能使其中各类抗体的数目也得到调节，以便使所有抗体的数目达到总体上的平衡。抗原入侵机体时，这种平衡会遭到破坏，应答抗原能力强的B细胞将扩增并产生免疫应答，依赖于免疫网络调节功能，抗体数目会达到新的平衡。

1.2.4.3 危险模型

1994年，美国免疫学家Matzinger提出了危险模型（Danger model）。现代免疫学认为免疫响应的触发是由于免疫细胞检测到了非自体抗原；与之不同，危险模型则认为免疫响应的触发是由于免疫细胞检测到了机体内的危险信号（Danger signals）。危险模型消除了自体与非自体的界线，认为无论是自体抗原还是非自体抗原，只要它们损伤了机体内的细胞，就会由这些受损细胞发出危险信号，让免疫系统知道哪里有问题，需要免疫应答；检测到危险信号后，被激活的免疫系统会利用特异性免疫应答功能识别并消灭这些抗原。

1.2.5 生物免疫系统的主要特征

生物免疫系统具有良好的多样性、分布性、学习与认知能力、适应性、鲁棒性等主要特征。

免疫系统多样性的本质是产生尽可能多样的抗体以对抗千变万化的抗原。为了实现对机体内的众多抗原的识别，免疫系统需要有效的抗体多样性生成机制，这种机制主要通过两种方法实现：一是抗体库的基因片段重组方法，经过基因片段的重组过程，能够产生多样性的抗原识别受体；二是抗体的变异机制，通过变异，新生的抗体可以随机均匀地散布在抗原空间中，进而覆盖整个抗原空间，完成对所有抗原的识别。

免疫系统的各个组成部分分布在机体的各个地方，使得它可以对付散布在整个机体内的抗原。由于免疫应答机制是通过局部细胞的交互作用来实现的，不存在集中控制，从而有利于加强免疫系统的健壮性，使得免疫系统不会因为局部组织损伤而使整体功能受到很大影响，同时分布性所隐含的并发性使得免疫系统的工作效率较高。

免疫学习是指免疫系统能够通过某些机制改进它的性能。免疫学习包括提高与病原体高亲和力的淋巴细胞的群体数量，清除与病原体低亲和力的淋巴细胞。免疫学习可以使优秀淋巴细胞的群体规模得以扩大，同时个体亲和力也得以提高。1988年，Varela指出免疫系统具有认知能力，能识别抗原决定基的形状，记住反应过的抗原，具体包括对自体抗原的识别（利用免疫耐受机制）和对非自体抗原的识别。

通过免疫细胞的不断更新换代，免疫系统能通过学习来识别新的抗原，并保存对这些抗原的记忆，从而能很好地适应抗原动态变化的自然环境。这种适应性一方面体现在对新出现的病原体的识别和响应上，另一方面也体现在对新出现的自体抗原的耐受上。

免疫系统中的许多元素独立作用，没有集中控制和单点失败。个体的失败对系统影响很小，少量识别和应答错误并不会导致灾难性后果，这使得免疫系统具有极强的鲁棒性。鲁棒性也可看作是免疫系统多样性、分布性、学习与认知能力等综合起来产生的自然结果。